文章來源：中華胃腸外科雜誌,2019,22（1）
摘 要
隨著臨床研究方法學的發展以及臨床診療大數據的出現，真實世界研究因其獨特的優勢，越來越受到學界的重視並影響著臨床實踐與臨床研究。在外科臨床研究領域，因外科疾病及外科手術操作的特殊性，混雜因素及偏倚風險均遠高於傳統藥物的臨床研究。因此，通過真實世界研究設計，利用真實世界研究的獨特優勢解決外科領域的實際臨床問題，是開展外科真實世界研究的主要目的所在。本文將從如何開展外科領域真實世界研究以及在開展外科領域真實世界研究中所需要注意的特殊事項進行系統闡述。
2016年12月，美國國會在其官方網站上公佈的21世紀治癒法案（21st Century Cures Act）中通過了關於利用"真實世界證據（real world evidence，RWE）"取代傳統臨床試驗進行擴大適應證的批准。隨後，美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）在《新英格蘭醫學》雜誌上發表了《真實世界證據——它是什麼以及它能告訴我們什麼？》（Real-World Evidence — What Is It and What Can It Tell Us？）的文章，對真實世界證據進行了一系列解釋及說明。該文系統闡述了真實世界證據的兩大核心問題：
（1）真實世界證據並不等於不採用干預性試驗和隨機化的實驗設計；
（2）真實世界證據在用於審批時仍需要遵循嚴格的科學基礎。
另一方面，學界對於真實世界數據的具體定義存在不同聲音，《21世紀治癒法案》將真實世界數據定義為從隨機對照試驗（randomized control trial，RCT）以外來源獲取的關於用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數據。而《真實世界證據——它是什麼以及它能告訴我們什麼？》一文中，其定義更加詳細，包括來自經典臨床試驗以外的其他類型醫療保健信息，包括電子健康檔案信息、醫療保險數據、藥品與疾病的登記單以及從個人醫療保健活動中收集的數據。英國醫學科學院關於真實世界數據的定義與FDA的定義標準基本相似，其定義為來自於傳統RCT以外與臨床相關的數據，其來源豐富多樣，包括初級和次級保健數據、日常管理數據、患者登記單、甚至社交媒體信息。
真實世界數據需要通過科學的研究設計進行獲取，即通過真實世界研究（real world study，RWS）來實現。然而，RWS與傳統臨床研究相比較，其研究設計、實施、數據來源、統計分析及研究結果的臨床推廣應用均存在較大差異。傳統RCT研究對納入人群及研究干預措施有著嚴格的要求與規定，以保證研究的高度一致性，其所關注臨床診療措施所帶來的"效力（efficacy）"，其研究結果的代表性及外在真實性（external validity）相對較低，在實際醫療環境中應用存在諸多限制條件。
與傳統RCT強調標準化治療不同，RWS更注重於從患者角度評估"真實"臨床診療措施所帶來的實際"效果（effectiveness）"，也就是評價臨床診療措施給患者所帶來的實際獲益。RWS通過採用較為寬泛的納入標準和較少的排除標準，反映患者在真實的醫療環境下具體干預措施對臨床結局的影響，與現實醫療環境相似，結果外推性更強。RWS方法在外科臨床研究領域有著獨到的優勢。由於實際操作困難，倫理學不適合等諸多因素，在一些外科領域並不適合開展經典隨機對照研究。
例如，當需要比較兩種臨床干預方式對於高齡患者手術安全性比較分析時，可能涉及到的倫理限制等因素而不適合進行隨機對照研究。這時，有計劃的收集實際臨床診療數據，開展RWS就更為合適，既保證了研究數據、結論的真實可靠，也保障了患者利益。因此，對於危重、合併複雜基礎疾病狀態的外科患者，採用RWS的方案可能較經典臨床研究設計更為合適，其在保障患者權益的同時，更能系統而全面地綜合分析臨床診療決策與患者獲益之間的關係。基於此，本文將對如何設計及實施外科領域RWS進行分析及探討。
一、為什麼要開展外科真實世界研究（RWS）
在開展RWS之前，我們首先需要明確為什麼要開展外科領域RWS以及其與傳統RCT相比所擁有的優勢到底在哪裡？RWS與傳統臨床研究方法的本質區別並不在於研究方案設計不同，而是在於獲取數據的環境不同。從另一方面來考慮，傳統臨床研究對於病例納入、排除的設定標準嚴格，並且研究終點單一、固定，其研究結果在實際臨床工作中的應用效力有限。而RWS中病例的納入相對寬泛，並且終點指標設定相對寬鬆，可在一個研究中進行多終點指標的分析，其更加關注診療措施所帶來的實際效果。經典隨機對照研究通過採用嚴格的方法學設計及研究方案的實施，保證了研究對象及干預同質，但其解決實際臨床問題的能力與臨床個體化診療之間的矛盾凸顯，研究結果的普及推廣越來越受到限制。
加之，與傳統藥物臨床研究不同，外科領域研究所受干預及影響因素多且複雜，患者的解剖變異、手術醫師間的差異、麻醉、腫瘤性疾病本身的異質性等均是影響研究解決指標觀察的重要因素。如圖1所示，為了解RCT研究人群以外的更廣泛人群中干預措施的臨床效果，針對真實世界開展臨床研究實屬必要。因此，採用真實世界研究方法，詳細記錄研究中所涉及的潛在變量並綜合分析，更能解決實際醫療衛生條件下干預措施與療效的關係。
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