一治抗膽鹼能藥物用於哮喘的機制是什麼？
氣道平滑肌受交感神經和副交感神經的雙重調節，交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，與β2受體結合，可引起氣道平滑肌舒張；副交感神經釋放乙酰膽鹼，與M受體結合，可引起氣道平滑肌收縮和腺體黏液分泌，此外膽鹼能受體活性增強是促進氣道平滑肌收縮的重要因素及致喘息的主要原因。
呼吸道內膽鹼能M受體主要有3種亞型，M1受體分佈於氣道內的膽鹼能神經節，其激動引起迷走神經興奮和膽鹼能反射，引起支氣管收縮反應；M2受體主要分佈於膽鹼能神經節後纖維和交感神經末梢，具有反饋性抑制膽鹼能神經釋放乙酰膽鹼的作用；M3受體主要分佈於氣道平滑肌黏膜下腺體、杯狀細胞、血管內皮細胞和氣道上皮細胞，其激動時可引起氣道平滑肌收縮和腺體分泌。
抗膽鹼能藥物通過與呼吸道膽鹼能受體競爭性結合，阻斷乙酰膽鹼的活性而舒張氣道，還可改善肺功能，且抑制黏液腺體分泌（如減少痰液分泌）和減輕氣道高反應性。該類藥物屬於支氣管舒張劑，對中央氣道的作用強於對周圍氣道的作用，作用時間較長，但較β2受體激動劑弱，起效也較慢。
表1 異丙託溴銨與噻託溴銨解離特點和藥理特點
<table><tbody>異丙託溴銨
噻託溴銨
解離特點
噻託溴銨與M1受體、M3受體結合後，解離緩慢可長時間起效；與M2受體結合後卻迅速解離，不干擾其負反饋作用，抑制乙酰膽鹼進一步釋放，使支氣管舒張。
藥理學特點
為低脂溶性季銨鹽，具有極性，口服不易吸收，採用霧化吸入可直接作用於氣道發揮作用。本藥難以通過跨膜轉運進入中樞神經系統，因此吸入給藥時全身不良反應少。
為季銨鹽，口服不宜吸收，食物對吸收無影響。與M受體的親和力比異丙託溴銨強10倍，對M膽鹼受體的阻斷作用是異丙託溴銨的3倍，拮抗M3受體是異丙託溴銨的15倍，從M1、M3受體解離的速度較異丙託溴銨慢100倍以上，其改善通氣功能優於異丙託溴銨。
二噻託溴銨和異丙託溴銨的區別
兩種藥物代謝特點及適應證區別見表2。
表2 兩種藥物藥代動力學及適應證區別
<table><tbody>異丙託溴銨
噻託溴銨
分類
短效
長效
起效時間
10-15分鐘
30分鐘
達峰時間
30-60分鐘
1.5小時
半衰期
3-4小時
36小時
持續時間
6-8小時
＞24小時
主要清除部位
尿排洩
主要經糞便排洩，僅有14%隨尿排洩。
適應證
適於COPD相關的支氣管痙攣的維持治療，包括慢性支氣管炎、肺氣腫哮喘等。
適於慢性阻塞性肺部疾病的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨呼吸困難的維持治療及急性發作的預防。
三 抗膽鹼藥物可與哪些藥物聯合？
1. 抗膽鹼藥物+β2受體激動劑
本類藥與β2受體激動劑聯用具有協同、互補作用；抗膽鹼藥物達峰時間較慢，不能單獨用於急性重度哮喘；嬰幼兒時期β受體發育相對不成熟，膽鹼能M受體分佈佔優，在嬰幼兒階段阻斷膽鹼受體舒張氣道效果更佳，因此抗膽鹼藥物是兒童哮喘急性發作聯合治療的組成部分，如短效抗膽鹼藥物(SAMA)聯合短效β2受體激動劑（SABA）用於中重度急性喘息發作時的治療。
（1）異丙託溴銨：主要用於哮喘急性發作，多與短效β2受體激動劑聯合，尤適於夜間哮喘及多痰者及AECOPD者。該藥可減輕重症哮喘者的氣喘症狀，並能減少因β2受體激動劑過量使用所致的震顫等不良反應。對於COPD者，氣道阻塞程度較恆定，抗膽鹼藥物對控制氣道張力作用強，可改善肺通氣，降低功能殘氣量。
（2）噻託溴銨：短期聯合福莫特羅，對FEV1有較大的改善，並增強對支氣管的舒張作用。
2. 抗膽鹼藥物+吸入糖皮質激素
輕度COPD者的首選，也用於AECOPD者，不推薦用於COPD穩定期患者。
3. 抗膽鹼藥物+β2受體激動劑+茶鹼類
茶鹼類和抗膽鹼藥物聯用有協同作用，但茶鹼類與β2受體激動劑聯用時易出現心率增快和心律失常，需慎用並適當減少茶鹼類劑量，而抗膽鹼藥物+β2受體激動劑+茶鹼類可進一步改善肺功能和生命質量。
4. 抗膽鹼藥物+β2激動劑+吸入糖皮質激素
噻託溴銨-福莫特羅-布地奈德的三藥複方製劑可用於哮喘，已在部分國家上市。
四抗膽鹼藥物使用時需注意哪些？
<table><tbody>藥物
不良反應
慎用或禁用
注意事項
抗膽鹼藥物
①不良反應為口乾、咳嗽、咽喉刺激、咽炎、頭痛、頭暈、噁心、心動過速、心悸、眼部調節障礙、加重青光眼、升高眼壓、視物模糊、胃腸動力障礙、尿瀦留、排尿困難、瞳孔擴大、便秘、皮膚乾燥、變態反應等。
②本類藥可能影響中樞，損傷認知功能；或誘發Q-T間期延長。
③使用面罩霧化吸入抗膽鹼藥液可誘發急性青光眼，可能是藥液直接對眼睛的刺激作用。
④吸入異丙託溴銨後可出現口苦和口中金屬味道。COPD者規律用本藥有心血管事件的少量意外增加的報道。
①閉角型青光眼、前列腺肥大或前列腺增生、膀胱癌頸部梗阻者慎用。
②抗膽鹼藥物抑制腺體分泌，使痰液變稠而難以咳出。故不宜用於纖毛-黏液清除功能減退、咳嗽無力的老年人。
①主要不良反應是口乾，與抗膽鹼能效應有關，用藥後注意漱口，且多飲水。
②極少數者吸入抗膽鹼藥物後，可誘發支氣管痙攣，可能是早期製劑中含有的氟利昂拋射劑、防腐劑、氣霧溫度過低或對藥液過敏所誘發。
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