作者：承啟醫學
作為心腦血管病患者的必備藥物，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、瑞舒伐他汀等他汀類藥物正被越來越多的人知曉。
隨著人口增長和老齡化加劇，自2005年始，心血管疾病已成為非傳染性疾病的首要死因。而他汀類藥物是心血管疾病一級、二級預防的基石，中等強度他汀更是中國血脂異常人群的常用藥物。
張大爺可不這麼認為。“這個年紀了，藥也吃了不少，還沒見過這麼折騰人的藥。吃了就渾身痛，心跳加速，行動都不便了！”張大爺曾服用阿託伐他汀鈣片來降脂，用藥後副作用明顯，只好無奈停藥。
複查時，張大爺的新藥方是“建議做基因檢測”，這讓張大爺更疑惑了，按藥物說明書對症下藥不就好了，為啥還要測基因呢？
事實上，他汀類藥物的有效性和毒副反應存在較大個體差異，主要與他汀類藥物代謝的酶、轉運蛋白及藥物靶受體等的基因多態性相關，特別是SLCO1B1基因及APOE基因，可影響他汀類藥物在血漿和肝臟中的濃度，進而影響他汀類藥物的療效和安全性。
1.SLCO1B1基因
SLCO1B1基因被證明可調節肝細胞對他汀的吸收[1]，其功能的變化將直接降低他汀類藥物進入肝細胞的能力，減弱降低血脂效果和增加肌毒性風險。
研究表明[2]，SLCO1B1 521C可明顯降低轉運阿託伐他汀的能力，減弱降脂療效，同時還顯著增加肌毒性風險，藥代動力學分析顯示他汀類藥物在血液中的濃度對於有一個521C等位基因的人來說大約是2倍，對於有兩份拷貝的人幾乎是3倍。
此外，一項對9個臨床試驗的薈萃分析顯示[3]：11246個他汀服用者，具有521C等位基因發生肌毒性的概率是正常2.09倍，該研究還顯示521C等位基因攜帶者在使用辛伐他汀時較其他他汀類藥物風險更大。
亞洲人群中SLCO1B1基因的主要遺傳變異，使得他汀類藥物如普伐他汀、阿託伐他汀和羅蘇伐他汀等的血藥濃度顯著升高。國內外專家共識及指南均建議攜帶SLCO1B1 521C等位基因的患者慎用辛伐他汀和西立伐他汀，以降低發生肌病的風險。
具體可根據FDA推薦劑量表。
附表1. SLCO1B1 521T>C基因型與最大用藥劑量的關係
2.APOE基因
ApoE基因則通過多種途徑參與機體的脂質代謝調節，是影響機體血脂水平的重要內在因素。
其中研究最多的位點是rs7412和rs429358。在對38000例接受他汀治療的患者進行的薈萃分析中，rs7412在全基因組關聯研究中出現最為顯著，與非突變攜帶者相比，其低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低了5%。對18705人進行的大規模候選基因研究也顯示，rs7412突變型引起LDL-C降低近3%，從而降低動脈粥樣硬化、心腦血管疾病等發病風險。
目前FDA已將APOE列為普伐他汀藥物反應相關的生物標記。基因型為APOE*2/*2的高血脂症患者普伐他汀的降脂療效更好。APOE基因型為*2/*2的高血脂症患者建議選用普伐他汀治療，以提高降脂療效。
3.ABCB1基因
另一個重要的ABCB1基因，被認為是高脂蛋白血癥及動脈粥樣硬化血管病的易感候選基因，會顯著影響他汀類藥物的代謝。突變攜帶者在辛伐他汀治療期間，其降脂療效減弱，肌痛風險增加。
可見，張大爺這樣的情況在臨床上並非個例。其實早在2001年，西立伐他汀就因引發31例嚴重橫紋肌溶解事件而被撤市。隨著後續不斷的研究，揭示了SLCO1B1基因多態性是引發其嚴重不良反應的原因。
調查數據顯示，5%~29%的他汀類藥物服用者出現肌痛等症狀，其中0.1%會出現嚴重危害生命的橫紋肌溶解。肌毒性常導致用藥依從性差或不能長期堅持他汀治療。約33%出現肌病的患者會自行停藥而引起不良心血管事件的發生。另一方面，他汀類藥物隨著劑量的增加，降低LDL-C的作用增強，但同時不良反應發生率也增加。
2017精準醫學實驗室診斷及臨床解讀會議指出：他汀類藥物降LDL-C有明顯的個體差異（10-70%不等）；遺傳多態性對藥物的療效和副作用有著顯著影響；他汀藥物基因組學可提高用藥的安全性和有效性。
通過評價基因多態性與藥物毒性和治療效應的關係，不僅有望實施以基因多態性為基礎的個體化藥物治療，還可節省臨床研發成本。國內《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南(試行)》及美國FDA已將他汀類藥物添加基因標籤，以推進精準高效用藥。
因此，對於初次使用他汀的患者（尤其是老年人、女性、腎功能不全者），檢測相關基因可評估肌病風險及對他汀的敏感性，選擇合適的藥物及劑量；對使用他汀後發生肌病或效果不佳者，通過檢測相關基因也可分析原因，改善治療。
參考文獻
[1] Kitzmiller JP,Mikulik EB,Dauki AM,et al. Pharmacogenomics of statins: understanding susceptibility to adverse effects[J]. Pharmgenomics Pers Med, 2016,9:97-106.
[2] Link E,Parish S,Armitage J,et al. SLCO1B1 variants and statininduced myopathy--a genomewide study[J]. N Engl J Med, 2008,359(8):789-99.
[3] Jiang J,Tang Q,Feng J,et al. Association between SLCO1B1 -521T>C and -388A>G polymorphisms and risk of statin-induced adverse drug reactions: A meta-analysis[J]. Springerplus,2016,5(1):1368.nt approaches. Nat Rev Nephrol. 2016;12(2):110-22
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