作者：承启医学
作为心脑血管病患者的必备药物，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等他汀类药物正被越来越多的人知晓。
随着人口增长和老龄化加剧，自2005年始，心血管疾病已成为非传染性疾病的首要死因。而他汀类药物是心血管疾病一级、二级预防的基石，中等强度他汀更是中国血脂异常人群的常用药物。
张大爷可不这么认为。“这个年纪了，药也吃了不少，还没见过这么折腾人的药。吃了就浑身痛，心跳加速，行动都不便了！”张大爷曾服用阿托伐他汀钙片来降脂，用药后副作用明显，只好无奈停药。
复查时，张大爷的新药方是“建议做基因检测”，这让张大爷更疑惑了，按药物说明书对症下药不就好了，为啥还要测基因呢？
事实上，他汀类药物的有效性和毒副反应存在较大个体差异，主要与他汀类药物代谢的酶、转运蛋白及药物靶受体等的基因多态性相关，特别是SLCO1B1基因及APOE基因，可影响他汀类药物在血浆和肝脏中的浓度，进而影响他汀类药物的疗效和安全性。
1.SLCO1B1基因
SLCO1B1基因被证明可调节肝细胞对他汀的吸收[1]，其功能的变化将直接降低他汀类药物进入肝细胞的能力，减弱降低血脂效果和增加肌毒性风险。
研究表明[2]，SLCO1B1 521C可明显降低转运阿托伐他汀的能力，减弱降脂疗效，同时还显著增加肌毒性风险，药代动力学分析显示他汀类药物在血液中的浓度对于有一个521C等位基因的人来说大约是2倍，对于有两份拷贝的人几乎是3倍。
此外，一项对9个临床试验的荟萃分析显示[3]：11246个他汀服用者，具有521C等位基因发生肌毒性的概率是正常2.09倍，该研究还显示521C等位基因携带者在使用辛伐他汀时较其他他汀类药物风险更大。
亚洲人群中SLCO1B1基因的主要遗传变异，使得他汀类药物如普伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等的血药浓度显著升高。国内外专家共识及指南均建议携带SLCO1B1 521C等位基因的患者慎用辛伐他汀和西立伐他汀，以降低发生肌病的风险。
具体可根据FDA推荐剂量表。
附表1. SLCO1B1 521T>C基因型与最大用药剂量的关系
2.APOE基因
ApoE基因则通过多种途径参与机体的脂质代谢调节，是影响机体血脂水平的重要内在因素。
其中研究最多的位点是rs7412和rs429358。在对38000例接受他汀治疗的患者进行的荟萃分析中，rs7412在全基因组关联研究中出现最为显著，与非突变携带者相比，其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低了5%。对18705人进行的大规模候选基因研究也显示，rs7412突变型引起LDL-C降低近3%，从而降低动脉粥样硬化、心脑血管疾病等发病风险。
目前FDA已将APOE列为普伐他汀药物反应相关的生物标记。基因型为APOE*2/*2的高血脂症患者普伐他汀的降脂疗效更好。APOE基因型为*2/*2的高血脂症患者建议选用普伐他汀治疗，以提高降脂疗效。
3.ABCB1基因
另一个重要的ABCB1基因，被认为是高脂蛋白血症及动脉粥样硬化血管病的易感候选基因，会显著影响他汀类药物的代谢。突变携带者在辛伐他汀治疗期间，其降脂疗效减弱，肌痛风险增加。
可见，张大爷这样的情况在临床上并非个例。其实早在2001年，西立伐他汀就因引发31例严重横纹肌溶解事件而被撤市。随着后续不断的研究，揭示了SLCO1B1基因多态性是引发其严重不良反应的原因。
调查数据显示，5%~29%的他汀类药物服用者出现肌痛等症状，其中0.1%会出现严重危害生命的横纹肌溶解。肌毒性常导致用药依从性差或不能长期坚持他汀治疗。约33%出现肌病的患者会自行停药而引起不良心血管事件的发生。另一方面，他汀类药物随着剂量的增加，降低LDL-C的作用增强，但同时不良反应发生率也增加。
2017精准医学实验室诊断及临床解读会议指出：他汀类药物降LDL-C有明显的个体差异（10-70%不等）；遗传多态性对药物的疗效和副作用有着显著影响；他汀药物基因组学可提高用药的安全性和有效性。
通过评价基因多态性与药物毒性和治疗效应的关系，不仅有望实施以基因多态性为基础的个体化药物治疗，还可节省临床研发成本。国内《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》及美国FDA已将他汀类药物添加基因标签，以推进精准高效用药。
因此，对于初次使用他汀的患者（尤其是老年人、女性、肾功能不全者），检测相关基因可评估肌病风险及对他汀的敏感性，选择合适的药物及剂量；对使用他汀后发生肌病或效果不佳者，通过检测相关基因也可分析原因，改善治疗。
参考文献
[1] Kitzmiller JP,Mikulik EB,Dauki AM,et al. Pharmacogenomics of statins: understanding susceptibility to adverse effects[J]. Pharmgenomics Pers Med, 2016,9:97-106.
[2] Link E,Parish S,Armitage J,et al. SLCO1B1 variants and statininduced myopathy--a genomewide study[J]. N Engl J Med, 2008,359(8):789-99.
[3] Jiang J,Tang Q,Feng J,et al. Association between SLCO1B1 -521T>C and -388A>G polymorphisms and risk of statin-induced adverse drug reactions: A meta-analysis[J]. Springerplus,2016,5(1):1368.nt approaches. Nat Rev Nephrol. 2016;12(2):110-22
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