二、如何設計外科真實世界研究
1．研究方案設計的基本原則：
不少學者對RWS的認識存在誤區，認為其與臨床回顧性研究相似，均為回顧性收集臨床資料並分析成文。這種觀點是極其錯誤的。與傳統臨床研究一樣，RWS同樣需要嚴格、科學的設計、計劃及實施，並且需要遵循經典臨床研究的一系列基本原則及理念。與傳統臨床研究中某一特定的臨床研究方法不同，RWS是一套整合的臨床研究方法學體系，既可以是試驗性研究、也可以是純粹的觀察性研究；既可以是前瞻性研究、也可以是回顧性研究；並且在前瞻性RWS中還可以採用隨機化等臨床研究方法。因此，在RWS開展前需要先明確研究所需要解決的實際問題，這一點可以採用循證醫學中的PICO原則[研究對象（participants）、干預措施（intervention）、對照設計（comparisons）、研究結果（outcomes）]分解問題、弄清問題的本質，從而梳理研究思路。
2．前瞻性或回顧性設計：
RWS並沒有規定研究必須是回顧性臨床研究、或必須是前瞻性臨床研究。在RWS中，研究實施方式具體是採用前瞻性設計或回顧性設計是由數據獲取形式所決定的。若研究所需要收集數據為新收集數據，則需要採用前瞻性研究設計；如所收集數據為已有數據，則可以採用回顧性研究設計。並且在回顧性RWS中，數據可以來自於既往醫療保險數據或者醫院病歷登記數據等其他過往登記及記錄的數據。
3．隨機化及干預：
RWS既可以是觀察性研究，觀察潛在變量與終點指標之間的關係；也可以是干預性研究，比較兩種、甚至更多幹預措施對終點指標的影響。因此，干預與否並不是區別RWS與傳統臨床研究的關鍵點。但需要注意的是，RWS強調研究者對干預措施有沒有嚴格限定。RWS要求醫師的所有干預措施是基於真實醫療環境下進行的，醫師可以與患者溝通交流，協調臨床診療措施，研究者僅需嚴格觀察並記錄相應數據及結果即可。
隨機或者非隨機設計也同樣不是判斷是否為RWS的標準。隨機化作為臨床研究方法中的一種，其同樣適用於RWS。並且，在RWS範疇中，有一種特殊並且十分重要的實驗性研究設計方法，即實效性隨機對照試驗（pragmatic randomized controlled trial，pRCT），又稱為實用性隨機對照研究。pRCT是指通過在真實醫療環境下采用隨機、對照等研究方法，比較不同干預措施的治療結局。雖然pRCT在本質上屬於干預性研究，但其對干預措施具體實施的規定較傳統RCT低，pRCT並不強調一定需要按照研究方案的規定嚴格執行，並且在干預策略制定時也更加靈活。故而，pRCT在外科臨床研究領域、特別是在外科手術策略及手術技術領域的比較研究中有著較好的應用前景。
4．真實世界研究的數據採集、收集及分析：
與經典RCT需要嚴格限定納入/排除標準規定入選人群及干預措施不同，RWS的側重點在於研究數據的真實性及準確性。數據是RWS的重中之重。RWS中數據從何處來？數據如何收集？數據如何處理？這3個問題是RWS的核心問題，涉及到RWS中數據採集、數據管理以及數據分析應用這3個維度。這3個維度的問題既是保證RWS數據真實性及可靠性的關鍵，也是其與傳統干預性臨床研究的主要區別點。
數據從何處來：RWS強調數據來源於真實的醫療環境下。科學研究領域常說"Garbage in，Garbage out"，即錯誤的數據將產生錯誤的證據，對於臨床研究同樣適應。這個理論對於RWS同樣適用。數據的真實性是基於數據所產生的臨床證據可靠性（reliability）的重要保證。因此，這對擬開展RWS的研究單位在常規臨床診療工作中的資料、數據及信息記錄有著較高的要求。考慮到外科領域研究的混雜因素較多，患者個體差異、手術醫師間的差異、麻醉的差異以及腫瘤的異質性等，均可能影響研究結局指標的判斷。
如若不能準確記錄相應臨床診療信息，對於研究結論的準確性及可靠性有著極大的影響。例如，在外科臨床實踐中，術中出血量的評估是一項偏倚相對較大的臨床工作，但該指標又是比較各種手術方式間差異的一項關鍵指標。目前有多種方式可以用於評估術中出血量，如：通過經驗術中目測估計、依據生命體徵或實驗室檢查結果測算，也可以通過對術中紗布及引流瓶稱重計算。然而，統一、恆定地選擇較為準確的評估方法並記錄，是減少可能存在偏倚的關鍵因素之一。
因此，開展RWS對外科日常臨床工作提出了更高的要求。我們建議可通過採用術前實驗室檢查評估標準標準化、術中情況記錄標準化、術後恢復指標測量標準化、術後病理標準評判及規律隨訪評估，並儘可能地將採集的數據結構化，有助於從底層保證研究數據的真實、準確、可靠。
數據如何收集：在保證了數據來源可靠性的前提下，數據收集的可溯源性是RWS的另一特點。數據溯源要求，所有納入最終統計分析決策的數據均可追溯到其根本源頭。雖然這一點與前瞻性隨機對照研究等其他研究方法對數據收集的要求是一致的，但由於RWS所涉及到的數據維度廣、樣本例數多、數據收集工作量巨大，故如何將繁雜的原始病歷信息轉化為數據庫中可用的數據信息，必須是在RWS設計伊始需要重點考量的。在研究方案設計時，可以通過建立數據質量管理（data quality management）方案來解決這個問題。
該數據質量管理方案不僅僅是規定數據從哪裡收集，方案更重要地體現在結構化數據批量採集、非結構化數據轉換、異常數據監測、數據邏輯糾錯以及數據Double-Check核查等方面，從而全面、系統並準確地採集受試者診療過程中各種主觀及客觀的醫學信息數據。隨著信息化的普及，通過採用電子病歷系統，將過去非結構化的臨床信息轉換為結構化的臨床數據模式，並通過端口導出，大大減少了數據採集的工作量。然而，如何設定電子病歷系統裡結構化數據字段，仍然需要依據病種、治療模式等因素綜合考量。對於外科領域RWS而言，數據收集的重點及難點在於對手術變量的規定及收集。
外科醫師間的手術操作習慣，患者之間的個體差異性，麻醉方式均是有可能影響外科臨床研究短期及遠期觀察終點指標的因素。因此，外科領域RWS在研究方案設計及制定數據質量管理方案時還需要重點考慮對各類手術相關各種變量的定義。例如，在胃癌外科臨床研究中可以依據通過術後病理報告中淋巴結分組報告並依據日本胃癌治療指南中對於D1、D2及D2+淋巴結清掃範圍的規定對手術淋巴結清掃範圍進行界定。然而考慮到在RWS中所需要收集的數據類別較多，且數據量大，因此設計完備的數據質量管理方案在RWS研究中顯得尤為重要。
數據如何分析：數據處理分析，就是將真實世界數據轉化為真實世界證據的過程，這既是RWS中的重點，也是難點問題。從海量的臨床數據中，通過統計學方法"海底撈針"，探尋並獲得與疾病診療結局相關的關鍵事件是開展RWS的最主要目的。因為經典RCT已從研究設計角度最大程度地控制了混雜及偏倚因素，而RWS由於存在各種各樣可能的混雜及偏倚因素。因此在RWS數據分析過程中，通過科學的統計方法合理且有效地發現並控制偏倚、混雜因素，是保證真實世界研究證據可靠性的關鍵。目前，在RWS統計分析中較多采用多元分析模型，傾向性評分（propensity score）中的匹配法（matching）、分層法（stratification or subclassification）以及迴歸調整法（regression adjustment）等用於控制偏倚及混雜因素。當然，在研究設計初始，在統計學專家的協助下制定合理的統計分析計劃也是必不可少的一個環節。
5．RWS設計的其他方面考量：
因為RWS也是屬於臨床研究的一種類型，其研究開展需要遵循臨床研究開展的基本規範及一般原則。RWS同樣需要按照所有臨床研究倫理審查的原則和方法對其倫理學問題進行審查及考量。在臨床研究中普適的"尊重人"、"有利"以及"公正"等原則，同樣適用於RWS的倫理考量。然而，考慮到RWS的相對特殊，其在研究申請、實施過程中與經典臨床研究相比較又存在一定的特殊性。例如RWS的干預措施與臨床常規診療相似，受試者參加研究所承擔的風險並不大於接受臨床常規診療的風險。
此外，由於真實世界更加註重海量信息的採集、分析及挖掘，在RWS中採集、存儲、分析、挖掘這些信息過程中所可能涉及到的患者隱私洩露及信息安全等風險問題，又是RWS需要著重考慮的。另外，凡是涉及患者數據的臨床研究均需要獲得患者本人的知情同意。但是，在基於已有數據的RWS中，如醫保數據等的真實世界研究中，通常可以免除知情同意，但需要通過倫理審查並備案。在前瞻性的真實世界研究中，獲取患者的知情同意是必不可少的一個環節，受試者知情同意是開展RWS所必須面臨的一個不小的挑戰。
一方面，不像傳統臨床研究有固定的預設干預措施，RWS的臨床干預措施存在變化，研究者通常需要完整清晰告知患者研究的目的及各種臨床可能，從而使得沒有醫學背景的潛在受試者能清晰地理解研究目的及風險並自願參加研究；
另一方面，因RWS需儘可能獲得全面、海量的數據信息，患者拒絕參加研究可能會對研究覆蓋人群範圍產生影響，從而影響研究效能。因此，要儘可能獲得每位受試者同意參加研究，保障研究結果得外部真實性是在前瞻性RWS實施過程中需要注意的。
三、外科領域真實世界研究的特點及挑戰
過去的經典臨床研究的方法及標準，普遍是基於藥物臨床研究而建立的。但外科領域臨床研究與內科臨床研究有著顯著的差異，這一差異主要體現在干預措施這一點上。內科臨床研究主要針對藥物作用於受試者的影響；而外科臨床研究涉及到外科手術這一關鍵操作步驟。在外科臨床研究中，干預措施所存在的潛在偏倚遠遠大於藥物臨床試驗，不同手術醫生、同一手術醫生不同階段的手術等均存在明顯差異與偏倚。如何將這種偏倚儘可能地減小或變得可評估分析，是外科領域RWS所需要重點考量的。
目前，英國牛津大學建立的IDEAL協作組（Idea，Development，Exploration，Assessment，Long-term study Collaboration）致力建立一系列相關標準，從而提高外科領域隨機對照研究的質量。然而，對於外科領域RWS的質量評估仍缺乏統一的標準。如何將手術操作這一關鍵因素進行評估、測量、分析，是擺在外科臨床研究者面前且不可逾越的問題。目前，比較可行的辦法是通過對術中、術後的臨床資料進行分析，包括出血量、手術時間、術後併發症以及病理結果進行綜合分析評價。此外，還可通過留取手術視頻和手術野照片對手術質量進行分析評估，從而將其作為變量之一納入研究分析。
然而，面對海量數據，人工分析評判手術質量耗時耗力，且存在不可避免的主觀性。相信未來，隨著人工智能技術的發展，也許可以通過計算機神經網絡分析方法，將手術操作這一關鍵因素數據化，從而納入研究進行分析。
結語RWS方法對於解決外科領域的臨床科學問題有著獨到的優勢。在開展外科RWS過程中不僅需要遵循臨床研究方法學的要求，還需要遵循傳統臨床研究的普適性規則。依據外科手術特點進行規範良好的設計，並在研究設計及實施過程中重視數據的來源和質量，是外科RWS成功開展的必要因素。此外，在研究設計、實施及分析階段，加強與臨床流行病學專家跨學科的溝通、交流以及合作，是成功開展外科RWS的重要保障因素。
參考文獻【略】
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