結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，隨著人們生活水平、飲食習慣的改變，結直腸癌發病率呈逐年上升趨勢，威脅著人類的健康。結直腸癌患者死亡的主要原因來自於腫瘤的復發和轉移，其常見轉移部位為肝、肺及卵巢，腦轉移較為少見。腦轉移瘤多見於肺癌、乳腺癌及黑色素瘤。患者發生腦轉移不僅嚴重影響生活質量，而且其預後也極差。近幾年，有關結直腸癌腦轉移的臨床研究逐漸增多，本文將針對結直腸癌腦轉移的臨床研究進行總結。
1流行病學趨勢
ChrIstensen TD等人通過篩查1980年至2015年關於結直腸癌的臨床研究，發現在報道的100825名結直腸癌患者中，腦轉移的發生率為1.55%，各臨床研究結直腸癌腦轉移的發生率為0.6%-2.9%。2項屍檢報告中，結直腸癌腦轉移的發生率為2.7%。此外，由於臨床指南很少推薦結直腸癌患者進行腦轉移篩查，因此，結直腸癌腦轉移發生率將會被低估，而臨床中對於原因不明出現神經症狀、頭痛等症狀的結直腸癌患者需及時進行CT、MRI等檢查以明確診斷。
2結直腸癌腦轉移高危因素
2.1腫瘤原發病灶的位置
單因素COX迴歸分析顯示，腫瘤原發病灶位置與結直腸癌腦轉移的發生密切相關，原發病灶位於直腸的患者較位於右半結腸的患者更易發生腦轉移（HR＝3.912；95%CI＝1.154-13.262）。結直腸癌腦轉移患者中原發病灶位於直腸的約佔20%-71%（多數研究這一比例集中在40%-60%）。而屍檢報告中，原發病灶位於直腸的概率也較為相近，為41%。Hugen N等發現，大腸癌中直腸癌患者腦轉移發生率顯著高於結腸癌患者（分別為5%和2.6%）。Chyun Y等發現右半結腸癌患者較左半結腸癌患者更易發生腫瘤的轉移。
2.2結直腸癌臨床分期
Christensen TD等發現結直腸癌腦轉移的高危因素與臨床分期也有一定關係，他利用Dukes和Astler-Coller分期法替代TNM分期，並彙總26項研究報告，發現結直腸癌腦轉移患者疾病分期處於Ⅲ期、Ⅳ期的發病率分別為46.6%和36.2%。
2.3顱外轉移
單因素COX迴歸分析顯示，有無顱外轉移也是結直腸癌患者易發生腦轉移的高危因素，存在顱外轉移病灶的結直腸癌患者更易發生腦轉移（HR＝2.296；95%CI＝1.188-4.439）。Kim HJ等發現29項相關臨床研究中，顱外轉移的發病率在5%-100%之間，但僅有1項臨床研究其統計的發病率為5%，而其他28項臨床研究統計的發病率均高於63%，絕大多數結直腸癌腦轉移患者同時伴有顱外轉移。此外，超過63%以上的結直腸癌腦轉移患者同時伴有肺轉移，而且結直腸癌肺轉移能夠顯著增加腦轉移發生風險，在一項大型多中心的多因素分析中證實了結直腸癌肺轉移患者是發生腦轉移的高危因素（HR＝3.396，P＜0.0005）。22%-80%結直腸癌腦轉移患者同時伴有肝轉移（多數文獻大於45%），且結直腸癌肝轉移較無肝轉移患者更易發生腦轉移。相較於結直腸癌肝轉移，結直腸癌肺轉移更易發生腦轉移。Christensen TD等回顧性分析了448例轉移性結直腸癌患者，發現腹膜轉移和局部復發的患者的腦轉移發生率顯著增加。
3結直腸癌腦轉移可能發生途徑及假說
3.1血源性轉移
儘管影響結直腸癌腦轉移的因素眾多，但血行轉移仍是較為主要的轉移途徑。腫瘤細胞主要通過以下三種途徑進入腦組織，即由門靜脈－肝臟－肺－腦、靜脈－肺－腦、椎動脈叢－腦。這也解釋了為什麼結直腸癌肺轉移較肝轉移患者更易發生腦轉移，且直結腸癌肺轉移的無腦轉移間隔時間（BMFI）較肝轉移更短。
腦轉移途徑主要有三種：文獻中左半結腸腦轉移發生率略高，且腦轉移患者肺轉移發生率為50%-85%，這一數據顯著高於結直腸癌患者的整體肺轉移發病率（10%-20%）。
3.2腫瘤休眠假說
一種結直腸癌腦轉移的學說為“休眠”學說，所謂的“休眠”學說指腫瘤細胞可存在於腫瘤患者機體內的正常組織中。結直腸癌患者在疾病初期接受手術治療後的數月或數年後，休眠於正常組織，如血管中的腫瘤細胞在一些條件下，如免疫抑制劑的作用下，機體組織內的細胞因子被活化，從而使休眠狀態下的腫瘤細胞甦醒併發生腦轉移，常見的細胞因子有組織因子、轉化生長因子β1、轉化生長因子β2。
3.3CXCR4與腫瘤腦轉移的關係
儘管目前尚無報道明確腫瘤細胞通過血腦屏障的分子機制，但有研究表明趨化因子CXCL12的受體CXCR4可導致血管的不穩定，並提高大腦內皮細胞的通透性。且已有研究證實結直腸癌細胞的CXCR4水平要高於正常結直腸上皮細胞。這表明了CXCR4與腦轉移的關係。
4結直腸癌腦轉移的臨床及影像學表現
腦轉移多發生在結直腸癌術後2年，晚期結直腸癌患者診斷骨轉移的中位間隔時間為9-23個月。Kim DY等進行的回顧性分析發現，42.1%的結直腸癌患者在由此診斷為腦轉移時伴有頭痛症狀，而非步態障礙等特異性神經症狀，因此在臨床中結直腸癌患者抱怨非特異性神經症狀時，應積極評價患者狀態，制定正確的治療方案。
實體瘤的腦轉移常為多發，結直腸癌的腦轉移也是多發的，且轉移病灶最大直徑一般小於3cm。在影像學上，結直腸癌腦轉移多好發於幕上，幕下轉移僅佔15.8%。有研究顯示來源於盆腹腔的腫瘤小腦轉移的發生率高，這也說明了腫瘤腦轉移並不是血行轉移的隨機事件，其與腫瘤微環境和遺傳也有一定相關性。
結直腸癌患者發生腦轉移後，患者的生活質量將會下降，目前針對結直腸癌腦轉移患者尚無標準的治療方案。臨床上治療方案的制定主要有多種因素決定，如患者的KPS評分、腦轉移病灶數量及位置、原發病灶情況等。
目前對於身體狀態良好的患者一般採取局部治療手段，即全腦放射治療（WBRT）手術或立體定向放射手術（SRS）。美國抗癌協會認為，低分割定向放射治療和SRS可用於治療寡腦轉移灶直徑大於3-4cm，且經手術切除後的患者；或者適用於腦轉移病灶均直徑小於3-4cm且預後良好（預期生存時間大於3個月）的患者。Paixa A等報告了結直腸癌腦轉移患者在進行低分割定向放射治療或SRS治療後的疾病控制率和中位OS。其6個月控制率和1年控制率分別為77.1%和51.9%，且患者中位OS可達8個月，遠超過結腸癌腦轉移患者的中位OS2.1個月。在患者身體狀態允許的條件下，積極進行腦轉移灶的局部治療將會使患者獲益，延長生存期。
由於傳統上人們認為有血腦屏障的存在，因此並不將藥物治療作為結直腸癌腦轉移的首選治療手段，但實際上腦轉移的腫瘤患者其體內血腦屏障並不是完整的，且放射治療也能夠改變血腦屏障的通透性。現已有越來越多的藥物用來嘗試治療腦轉移瘤。最近一項國內研究統計了64例結直腸癌腦轉移患者，發現替莫唑胺聯合WBRT相較於單純的WBRT可使結直腸癌腦轉移患者的治療有效率和疾病控制率明顯提高（P＝0.048；P＝0.039）。且患者接受WBRT聯合替莫唑胺也能夠提高患者的6個月生存率和1年生存率（P＝0.020；P＝0.035）。替莫唑胺作為一種新型烷化劑，對血腦屏障有較高的通透性，同時對放療也起到了增敏作用，且藥物安全性良好。因此，替莫唑胺聯合WBRT是有效、安全的。考慮到結直腸癌腦轉移多發生在轉移性結直腸癌之後，其腦轉移患者多以接受過多線化療方案，機體內腫瘤細胞具有很強的耐藥性，因此化療的實施對患者的療效並不好。
6影響結直腸癌腦轉移的預後因素
儘管相較於結直腸癌肝轉移、肺轉移，腦轉移並不常見，但腦轉移一旦發生，將嚴重影響患者預後。Nider C等回顧性分析了2005年至2013年間共57例結直腸癌腦轉移患者的預後因素，研究表明患者的KPS評分是結直腸癌腦轉移患者的獨立不良預後因素，而局部治療和對在癌症早期便已出現腦轉移的患者進行有規劃的系統治療也能明顯改善預後。
6.1KPS評分
KPS是影響結直腸癌患者診斷特異性的分級預後評估（DS－GPA）的決定變量。有研究將KPS評分小於70分的患者為DS－GPA0分（1分：KPS≥70；2分：KPS＞80；3分：KPS＞90）五組患者的中位總生存期（OS）分別為1.1、4.0、3.6、5.5和37個月（P＝0.0001）。且發現18名KPS評分小於70的患者，生存期均小於3個月。
此外，局部治療是提高患者生存、改善預後的重要治療手段。研究表明結直腸癌腦轉移患者接受最佳支持治療、WBRT和手術或SRS的中位OS分別為0.6、3.0、12.7個月（P＝0.0001）。而對於KPS評分在80-100分的結直腸癌患者中，WBRT與SRS的不同選擇對預後也有影響，結直腸癌腦轉移只接受WBRT治療的患者中位OS為3個月，只接受SRS治療的患者中位OS為3-15.2個月。
Nider C等報道的在出現腦轉移後接受系統治療的結直腸癌患者的中位OS幾乎為未治療患者的4倍（11.0個月vs 2.7個月，P＝0.007）。此外，有顱外轉移病灶的結直腸癌腦轉移患者和無顱外轉移患者的中位OS也存在顯著差異，分別為3.0和9.6個月（P＝0.001）。很多文獻報道腦轉移病灶數量越多，患者預後越差。且對於肺轉移或骨轉移的結直腸癌患者腦轉移風險較大，因此，針對不同治療手段的特點選擇恰當的治療策略尤為重要。
結直腸癌腦轉移在臨床上較為少見，但隨著化療藥物和靶向藥物的應用結直腸癌患者的生存期也有所增加，從而增加了結直腸癌腦轉移的發病率。結直腸癌腦轉移多見於轉移性結直腸癌，且直腸癌患者較結腸癌患者更易發生腦轉移，而腫瘤分期晚也是腦轉移發生的高危因素。腦轉移臨床上常見症狀多為頭痛這一非特異性神經症狀，故對於結直腸癌患者的非特異性神經症狀應提高警惕，做到評估及時，因為腦轉移一般發生，患者預後極差。目前臨床對於結直腸癌腦轉移患者大多采取的治療手段為局部治療，如全腦放射治療、手術或立體定向放射手術治療。結直腸癌腦轉移患者除局部治療外，也可選擇聯合其他治療，如靶向治療：替莫唑胺。具體的治療方案還需量體裁衣，考慮患者的多方面因素如：腦轉移灶數量及大小、患者身體狀態、原發病灶情況等。同時也需要更多關於結直腸癌腦轉移的臨床研究，從而給臨床的治療帶來更好的前景。
文章來源：Modern Oncology 2019，27（07）：1244-1247
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