结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，随着人们生活水平、饮食习惯的改变，结直肠癌发病率呈逐年上升趋势，威胁着人类的健康。结直肠癌患者死亡的主要原因来自于肿瘤的复发和转移，其常见转移部位为肝、肺及卵巢，脑转移较为少见。脑转移瘤多见于肺癌、乳腺癌及黑色素瘤。患者发生脑转移不仅严重影响生活质量，而且其预后也极差。近几年，有关结直肠癌脑转移的临床研究逐渐增多，本文将针对结直肠癌脑转移的临床研究进行总结。
1流行病学趋势
ChrIstensen TD等人通过筛查1980年至2015年关于结直肠癌的临床研究，发现在报道的100825名结直肠癌患者中，脑转移的发生率为1.55%，各临床研究结直肠癌脑转移的发生率为0.6%-2.9%。2项尸检报告中，结直肠癌脑转移的发生率为2.7%。此外，由于临床指南很少推荐结直肠癌患者进行脑转移筛查，因此，结直肠癌脑转移发生率将会被低估，而临床中对于原因不明出现神经症状、头痛等症状的结直肠癌患者需及时进行CT、MRI等检查以明确诊断。
2结直肠癌脑转移高危因素
2.1肿瘤原发病灶的位置
单因素COX回归分析显示，肿瘤原发病灶位置与结直肠癌脑转移的发生密切相关，原发病灶位于直肠的患者较位于右半结肠的患者更易发生脑转移（HR＝3.912；95%CI＝1.154-13.262）。结直肠癌脑转移患者中原发病灶位于直肠的约占20%-71%（多数研究这一比例集中在40%-60%）。而尸检报告中，原发病灶位于直肠的概率也较为相近，为41%。Hugen N等发现，大肠癌中直肠癌患者脑转移发生率显著高于结肠癌患者（分别为5%和2.6%）。Chyun Y等发现右半结肠癌患者较左半结肠癌患者更易发生肿瘤的转移。
2.2结直肠癌临床分期
Christensen TD等发现结直肠癌脑转移的高危因素与临床分期也有一定关系，他利用Dukes和Astler-Coller分期法替代TNM分期，并汇总26项研究报告，发现结直肠癌脑转移患者疾病分期处于Ⅲ期、Ⅳ期的发病率分别为46.6%和36.2%。
2.3颅外转移
单因素COX回归分析显示，有无颅外转移也是结直肠癌患者易发生脑转移的高危因素，存在颅外转移病灶的结直肠癌患者更易发生脑转移（HR＝2.296；95%CI＝1.188-4.439）。Kim HJ等发现29项相关临床研究中，颅外转移的发病率在5%-100%之间，但仅有1项临床研究其统计的发病率为5%，而其他28项临床研究统计的发病率均高于63%，绝大多数结直肠癌脑转移患者同时伴有颅外转移。此外，超过63%以上的结直肠癌脑转移患者同时伴有肺转移，而且结直肠癌肺转移能够显著增加脑转移发生风险，在一项大型多中心的多因素分析中证实了结直肠癌肺转移患者是发生脑转移的高危因素（HR＝3.396，P＜0.0005）。22%-80%结直肠癌脑转移患者同时伴有肝转移（多数文献大于45%），且结直肠癌肝转移较无肝转移患者更易发生脑转移。相较于结直肠癌肝转移，结直肠癌肺转移更易发生脑转移。Christensen TD等回顾性分析了448例转移性结直肠癌患者，发现腹膜转移和局部复发的患者的脑转移发生率显著增加。
3结直肠癌脑转移可能发生途径及假说
3.1血源性转移
尽管影响结直肠癌脑转移的因素众多，但血行转移仍是较为主要的转移途径。肿瘤细胞主要通过以下三种途径进入脑组织，即由门静脉－肝脏－肺－脑、静脉－肺－脑、椎动脉丛－脑。这也解释了为什么结直肠癌肺转移较肝转移患者更易发生脑转移，且直结肠癌肺转移的无脑转移间隔时间（BMFI）较肝转移更短。
脑转移途径主要有三种：文献中左半结肠脑转移发生率略高，且脑转移患者肺转移发生率为50%-85%，这一数据显著高于结直肠癌患者的整体肺转移发病率（10%-20%）。
3.2肿瘤休眠假说
一种结直肠癌脑转移的学说为“休眠”学说，所谓的“休眠”学说指肿瘤细胞可存在于肿瘤患者机体内的正常组织中。结直肠癌患者在疾病初期接受手术治疗后的数月或数年后，休眠于正常组织，如血管中的肿瘤细胞在一些条件下，如免疫抑制剂的作用下，机体组织内的细胞因子被活化，从而使休眠状态下的肿瘤细胞苏醒并发生脑转移，常见的细胞因子有组织因子、转化生长因子β1、转化生长因子β2。
3.3CXCR4与肿瘤脑转移的关系
尽管目前尚无报道明确肿瘤细胞通过血脑屏障的分子机制，但有研究表明趋化因子CXCL12的受体CXCR4可导致血管的不稳定，并提高大脑内皮细胞的通透性。且已有研究证实结直肠癌细胞的CXCR4水平要高于正常结直肠上皮细胞。这表明了CXCR4与脑转移的关系。
4结直肠癌脑转移的临床及影像学表现
脑转移多发生在结直肠癌术后2年，晚期结直肠癌患者诊断骨转移的中位间隔时间为9-23个月。Kim DY等进行的回顾性分析发现，42.1%的结直肠癌患者在由此诊断为脑转移时伴有头痛症状，而非步态障碍等特异性神经症状，因此在临床中结直肠癌患者抱怨非特异性神经症状时，应积极评价患者状态，制定正确的治疗方案。
实体瘤的脑转移常为多发，结直肠癌的脑转移也是多发的，且转移病灶最大直径一般小于3cm。在影像学上，结直肠癌脑转移多好发于幕上，幕下转移仅占15.8%。有研究显示来源于盆腹腔的肿瘤小脑转移的发生率高，这也说明了肿瘤脑转移并不是血行转移的随机事件，其与肿瘤微环境和遗传也有一定相关性。
结直肠癌患者发生脑转移后，患者的生活质量将会下降，目前针对结直肠癌脑转移患者尚无标准的治疗方案。临床上治疗方案的制定主要有多种因素决定，如患者的KPS评分、脑转移病灶数量及位置、原发病灶情况等。
目前对于身体状态良好的患者一般采取局部治疗手段，即全脑放射治疗（WBRT）手术或立体定向放射手术（SRS）。美国抗癌协会认为，低分割定向放射治疗和SRS可用于治疗寡脑转移灶直径大于3-4cm，且经手术切除后的患者；或者适用于脑转移病灶均直径小于3-4cm且预后良好（预期生存时间大于3个月）的患者。Paixa A等报告了结直肠癌脑转移患者在进行低分割定向放射治疗或SRS治疗后的疾病控制率和中位OS。其6个月控制率和1年控制率分别为77.1%和51.9%，且患者中位OS可达8个月，远超过结肠癌脑转移患者的中位OS2.1个月。在患者身体状态允许的条件下，积极进行脑转移灶的局部治疗将会使患者获益，延长生存期。
由于传统上人们认为有血脑屏障的存在，因此并不将药物治疗作为结直肠癌脑转移的首选治疗手段，但实际上脑转移的肿瘤患者其体内血脑屏障并不是完整的，且放射治疗也能够改变血脑屏障的通透性。现已有越来越多的药物用来尝试治疗脑转移瘤。最近一项国内研究统计了64例结直肠癌脑转移患者，发现替莫唑胺联合WBRT相较于单纯的WBRT可使结直肠癌脑转移患者的治疗有效率和疾病控制率明显提高（P＝0.048；P＝0.039）。且患者接受WBRT联合替莫唑胺也能够提高患者的6个月生存率和1年生存率（P＝0.020；P＝0.035）。替莫唑胺作为一种新型烷化剂，对血脑屏障有较高的通透性，同时对放疗也起到了增敏作用，且药物安全性良好。因此，替莫唑胺联合WBRT是有效、安全的。考虑到结直肠癌脑转移多发生在转移性结直肠癌之后，其脑转移患者多以接受过多线化疗方案，机体内肿瘤细胞具有很强的耐药性，因此化疗的实施对患者的疗效并不好。
6影响结直肠癌脑转移的预后因素
尽管相较于结直肠癌肝转移、肺转移，脑转移并不常见，但脑转移一旦发生，将严重影响患者预后。Nider C等回顾性分析了2005年至2013年间共57例结直肠癌脑转移患者的预后因素，研究表明患者的KPS评分是结直肠癌脑转移患者的独立不良预后因素，而局部治疗和对在癌症早期便已出现脑转移的患者进行有规划的系统治疗也能明显改善预后。
6.1KPS评分
KPS是影响结直肠癌患者诊断特异性的分级预后评估（DS－GPA）的决定变量。有研究将KPS评分小于70分的患者为DS－GPA0分（1分：KPS≥70；2分：KPS＞80；3分：KPS＞90）五组患者的中位总生存期（OS）分别为1.1、4.0、3.6、5.5和37个月（P＝0.0001）。且发现18名KPS评分小于70的患者，生存期均小于3个月。
此外，局部治疗是提高患者生存、改善预后的重要治疗手段。研究表明结直肠癌脑转移患者接受最佳支持治疗、WBRT和手术或SRS的中位OS分别为0.6、3.0、12.7个月（P＝0.0001）。而对于KPS评分在80-100分的结直肠癌患者中，WBRT与SRS的不同选择对预后也有影响，结直肠癌脑转移只接受WBRT治疗的患者中位OS为3个月，只接受SRS治疗的患者中位OS为3-15.2个月。
Nider C等报道的在出现脑转移后接受系统治疗的结直肠癌患者的中位OS几乎为未治疗患者的4倍（11.0个月vs 2.7个月，P＝0.007）。此外，有颅外转移病灶的结直肠癌脑转移患者和无颅外转移患者的中位OS也存在显著差异，分别为3.0和9.6个月（P＝0.001）。很多文献报道脑转移病灶数量越多，患者预后越差。且对于肺转移或骨转移的结直肠癌患者脑转移风险较大，因此，针对不同治疗手段的特点选择恰当的治疗策略尤为重要。
结直肠癌脑转移在临床上较为少见，但随着化疗药物和靶向药物的应用结直肠癌患者的生存期也有所增加，从而增加了结直肠癌脑转移的发病率。结直肠癌脑转移多见于转移性结直肠癌，且直肠癌患者较结肠癌患者更易发生脑转移，而肿瘤分期晚也是脑转移发生的高危因素。脑转移临床上常见症状多为头痛这一非特异性神经症状，故对于结直肠癌患者的非特异性神经症状应提高警惕，做到评估及时，因为脑转移一般发生，患者预后极差。目前临床对于结直肠癌脑转移患者大多采取的治疗手段为局部治疗，如全脑放射治疗、手术或立体定向放射手术治疗。结直肠癌脑转移患者除局部治疗外，也可选择联合其他治疗，如靶向治疗：替莫唑胺。具体的治疗方案还需量体裁衣，考虑患者的多方面因素如：脑转移灶数量及大小、患者身体状态、原发病灶情况等。同时也需要更多关于结直肠癌脑转移的临床研究，从而给临床的治疗带来更好的前景。
文章来源：Modern Oncology 2019，27（07）：1244-1247
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