文章來源：中華外科雜誌,2018,56（10）
【接上文】
四、研究終點的選擇
臨床研究終點指標的選擇取決於研究目的，以及期望得到的結果或結局。臨床研究的終點指標包括生物學指標、衛生經濟學評價、生活質量評價。外科臨床研究多選擇生物學指標作為反映外科手術治療結局的指標，如不同手術方式、不同手術入路對治癒率、生存率的影響。比如胃腸道腫瘤的研究中多選用5年總體生存率或3年無病生存率作為研究終點指標，方能說明腫瘤治癒情況。但是研究週期較長，而且3年無病生存率要求每例患者均需在規定的隨訪間隔完成規定的檢查項目，這樣才能判斷是否為無病生存，增加了隨訪的工作量和難度。
能否選擇中間結局指標如手術質量的高低、各種切緣的陽性與否、術前放化療之後的完全緩解率等，來反映治療的階段性效果，並替代生存率作為終點指標呢？中間結局指標通常在研究入組結束時即可獲得進行數據分析，縮短了研究時間、節約了人力物力。
但需要注意，中間結局指標並不能完全替代終點指標。21世紀初在歐美國家開展的旨在比較腹腔鏡手術和傳統開腹手術對結直腸癌生存影響的CLASSIC研究，入組結束後的近期療效比較結果顯示，腹腔鏡手術標本的環周切緣陽性率明顯較高(12%比6%)，但數年後的遠期療效比較結果顯示兩組生存率無差異。腫瘤在術後短期時間內的局部復發有時也不能預測遠期生存時間，這與原發腫瘤的部位、類型等有關。
因此，在選擇研究終點指標時，首先需考慮研究的目標，保證研究結果的效能；其次考慮研究的週期，避免入組時間、隨訪時間過長，研究理念、技術含量等隨時間變化而導致療效偏倚。
五、臨床研究的質量控制
研究的質量控制包含多個層面，涉及多個環節。研究者是否按標準實施手術，是否存在違背方案情況，手術質量是否符合規範，圍手術期合併症、併發症的錄入是否反映真實情況，患者隨訪是否按時、按規範項目完成，都是研究者、研究協調員，以及第三方監察機構需要注意的問題。
制定恰當的參與中心和研究者准入條件可以減少新手術方式的學習曲線、數據完整性、臨床研究水平參差不齊等因素對研究質量的影響。可以根據各中心收治患者數量、術者年手術量、各中心診療水平等因素制定准入條件。
在驗證某些新手術方式的療效(與傳統手術相比)時，參與研究的手術醫師均應該按計劃書中所規定的治療措施嚴格執行治療流程，包括新手術或傳統手術，以避免新手術學習曲線導致的療效偏倚。研究開始前，研究發起者應該根據未剪輯的手術錄像等方式篩選入組中心和術者。研究實施過程中還需留存每例入組患者的術野照片、手術標本照片或手術錄像以供質量控制與評價。
相當多的外科醫師只關注手術質量和術後短期療效，腫瘤術後局部復發、遠期生存的完整數據相對而言較為缺乏。總體生存率只反映規定時間點患者生存與否，不統計復發轉移，但是到達研究終點的時間較長，胃腸腫瘤多以5年為終點。為縮短隨訪時間，常以3年無病生存率作為終點指標，但需要對每例患者按期完成規定項目的隨訪調查。如果患者在術後多個隨訪時間點均未複查，僅在術後2年的複查中發現復發轉移，就無法判定該患者的無病生存時間。因此，臨床研究中的隨訪工作非常重要，降低失訪率，方能獲得高質量的研究數據。
對於前瞻性登記研究、隊列研究，質量控制也很重要，建議增加第三方監察力度，做好現場監察，符合篩選條件的病例都應該錄入數據庫(包括全程觀察指標)，防止選擇偏倚和數據缺失。
六、數據收集、分析
臨床研究結果取決於研究假設是否成立，最終需要數據分析的結果來判定。數據分析結果決定了相關治療手段的價值，直接與其臨床推廣前景相關。對於RCT得到的數據集，可以採用兩種原則進行分析，即意向治療分析(intention to treat，ITT)原則和符合方案原則。
ITT原則是按照最初的研究方案，將入組並接受隨機化的患者均按初始分組進行統計分析。此原則保障了初始隨機化的價值，最有效地反映了實際的研究結果，為RCT中所提倡。但在實踐中，部分參與RCT研究的患者並非完全按照計劃要求完成治療，出現如剔除或退出、違背原定手術方案等情況。因此，ITT原則可能低估某種手術的治療效應。當患者初始隨機化被分配至研究組接受A方案手術，但研究者違背方案實施了對照組的B方案手術，即產生交叉治療病例，這種現象在外科RCT中較常見；如果交叉病例過多，將稀釋研究結果。
例如，某RCT中，按研究計劃A組100例接受D2手術，B組100例接受D3手術；實際上A組按原計劃實施了70例D2手術，違背方案實施了30例D3手術；B組按原計劃實施了95例D3手術，違背方案實施了5例D2手術。如果按ITT原則進行分析，D3手術的療效可能被弱化。
因此，在許多研究結果分析中也採用符合方案原則，即對A、B兩組中符合方案的70例與95例進行比較。在此基礎之上還可以採用實際接受治療原則進行數據分析，即將A、B兩組中接受D2手術的"70＋5"例與接受D3手術的"95＋30"例進行療效比較，但是這種分析方式完全違反了研究設計時的隨機化原則，無法消除非隨機化所導致的結果偏倚。
總的來說，為了不損害研究設計時建立在隨機化基礎上的樣本量計算和患者分配，應儘量按照ITT原則分析。這就要求所有術者必須嚴格按研究計劃、按隨機結果選擇治療方案，不能根據自己意願或習慣而任意更換患者的手術方式，應避免出現違背方案的治療方式。
七、臨床研究團隊的建立
外科醫師忙於手術、門診，投入科研的時間少，能建立固定科研團隊的更少。儘管可由研究生、住院醫師完成數據的採集，但人員流動和時間分配的不穩定會影響科研工作的連續性。聘請專職科研助理負責數據錄入、數據庫維護等工作是科研團隊工作的基礎。此外，臨床研究病例、生物標本數據庫的管理，也是科研團隊建設的基本內容。
科研負責人需注重團隊管理、科研立項；安排不同級別的臨床醫師負責科研的不同內容，優化分工合作，對人力資源進行有機整合；定期召開團隊會議，對學科發展方向、課題計劃、基金申請、論文撰寫等進行討論，用任務調動成員積極性，鍛鍊相應能力，推動團隊不斷前進。
可以說，我們與國外同行臨床水平的差距已不在於手術技術，而是臨床研究。這種差距追根溯源來自理念的差距。臨床診療需要規範化，臨床研究也需要規範化。按規範制定、實施臨床研究將提升研究的準確度和可信度。積小成大、集腋成裘，克服畏難情緒邁出第一步是收穫的基礎。在臨床研究過程中確立的診療標準、質量控制也能優化並提升日常臨床工作，使其更加規範，從而實現臨床實踐和臨床研究的相互促進；外科醫師參與臨床研究也對提升自我素質大有裨益，而這些最終都會進一步夯實我國外科臨床診療水平，從整體上推動我國外科臨床事業的可持續發展。
參考文獻【略】
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