單位：中國醫科大學腫瘤醫院/遼寧省腫瘤醫院
結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，全球範圍內結直腸癌的發病率在惡性腫瘤中處於第三位，每年有近100萬新發結直腸癌病例，50萬死亡病例。結直腸癌具有廣泛的地理異質性，發達國家發病率比發展中國家高。與其他惡性腫瘤相似，轉移是導致腫瘤患者死亡的最常見原因。25%的結直腸癌患者在最初診斷時已有遠處轉移，50%的患者最終會發生遠處轉移。腦轉移瘤是成人中樞神經系統最常見的腫瘤。大多數腦轉移原發灶是黑素瘤、肺癌和乳腺癌。胃腸腫瘤腦轉移較為少見，其中，結直腸癌腦轉移率最高。隨著診斷、治療方案［如手術技術、全腦放療、立體定向放射外科治療（SRS）、化療和靶向治療］和管理不斷改進，腦轉移腫瘤患者的生存率及生活質量也得到一定提高。不同的腫瘤生物學特性不同，發生腦轉移後診斷和治療也存在差異。現對結直腸癌的腦轉移臨床特點及診斷、治療進展進行綜述，以為臨床診治結直腸癌腦轉移制訂綜合診斷策略、治療方案及評估預後提供理論依據。
結直腸癌轉移的臨床特點
1.1結直腸癌實質臟器轉移的臨床特點
肝臟是結直腸癌患者最常見的轉移部位，約50%的結直腸癌患者在整個疾病過程中會發生肝臟轉移。肝轉移手術切除的患者中，5年生存率為25%～58%，10年生存率為17%～28%。大部分結直腸癌肝轉移患者診斷時已不能行手術切除，這些患者的5年生存率相對較低。肺是結直腸癌患者第二大常見遠處轉移器官，10%～20%的結直腸癌患者出現肺轉移，與結腸癌患者相比，直腸癌出現同期或不同期肺轉移的發生率更高。肺轉移的預後較其他實質臟器轉移較好。結直腸癌骨轉移率為2.8%～10%。一項大樣本的研究中結直腸癌骨轉移的發生率為6.6%，83.1%的患者同時有其他器官轉移。除淋巴和血液的轉移途徑外，腹膜腔內種植轉移也較為常見。結直腸癌腹膜轉移發生率約為10%。
1.2結直腸癌腦轉移的臨床特徵
與其他結直腸癌實質臟器轉移相比，結直腸癌腦轉移率較低。在不同的研究中，結直腸癌患者腦轉移率為0.3%～6%。這種情況可能隨著結直腸癌治療的進展而發生變化。在結直腸癌腦轉移患者中，原發腫瘤更多位於遠端結腸、直腸，而較少位於近端結腸。腦轉移通常發生在疾病晚期，大多數患者此時已有其他器官的轉移，尤其是肝和肺，患者預後較差。據報道，結直腸癌腦轉移患者的中位生存期為3～6個月，比其他惡性腫瘤引起腦轉移的患者生存期更短。
1.2.1結直腸癌腦轉移的解剖及病理特徵
腦轉移發生在20%～40%的晚期癌症患者中，是成人最常見的顱內腫瘤。結直腸癌腦轉移原發腫瘤主要位於左半結腸、直腸、直乙交界和乙狀結腸，而橫結腸及右半結腸較少，這可能與直腸的血流供應有關。結腸癌轉移被認為是一種級聯型的轉移，腫瘤細胞通過門靜脈系統轉移進入肝臟，然後從肝臟經下腔靜脈系統轉移到肺，從肺經體循環到其他器官。直腸癌也可以通過直腸靜脈進入下腔靜脈，從而繞過肝臟，使肺成為轉移的第一站。另一種轉移途徑源於骨盆靜脈叢的椎靜脈系統沒有靜脈瓣，腫瘤受到擠壓時，可以不經過肺，直接從盆腔靜脈腔血管解剖變異或腫瘤阻塞門靜脈或腔靜脈系統，經血流轉移到脊椎靜脈系進入脊椎神經叢，進而發生腦轉移。在自然排便時盆腔靜脈壓力增加、盆也是結直腸癌腦轉移發生的可能機制。結直腸癌的腦轉移雖然少見，但比其他腫瘤引起的腦轉移患者的生存期更短。
大多數腦轉移發生在結直腸癌患者疾病的終末期，有研究認為，由於血腦屏障的存在（血腦屏障由內皮細胞、星形膠質細胞和周細胞緊密連接形成）導致腦脊膜結構上的固體阻塞效應。當腦轉移發生時，這些內皮細胞之間緊密連接的結構變得鬆弛，但抗癌藥物的分子結構仍然過大而難以進入血腦屏障，因此對化療敏感性差。
1.2.2結直腸癌腦轉移的臨床症狀
當發生腦轉移時，由於轉移病灶既可佔據顱腔內一定的容積，又可阻塞腦脊液的循環通路，影響其循環及吸收。這些病變均可造成繼發性腦水腫，導致顱內壓增高，因此大多數腦轉移患者均有症狀。臨床症狀和體徵取決於轉移的位置和累及的範圍。頭痛、局灶性神經缺損和癲癇發作是最常見的症狀。少數患者會發生急性腦卒中，這與腫瘤內出血有關。在多發腦轉移和（或）顱內壓增高的患者中，患者的精神狀態或認知能力受損，有時類似於代謝性腦病。
結直腸癌腦轉移的診斷
結直腸癌腦轉移較罕見，若一旦發生，預後極為不良。因此要對有神經系統症狀的結直腸癌患者進行仔細評估，目的是通過早期發現和治療轉移病灶來改善患者的生存質量及預後。一項薈萃分析顯示，對結直腸癌手術後的定期複診有助於提高轉移灶的早期診斷率及改善預後。
結直腸癌腦轉移位置和數量的確定對於治療策略和患者預後至關重要。磁共振成像在診斷腦轉移方面優於CT，除具有三維成像的功能外，還能檢測較小的病灶和進行較好的軟組織對比，並且有更少的局部體積效應。因此，磁共振成像成為腦轉移診斷的首選檢查，同時也為後續進行手術還是放療的抉擇提供精確的影像學支持。全身正電子掃描是一種對惡性腫瘤診斷敏感的技術，可以通過觀察異常攝取的病灶發現潛在的原發或轉移腫瘤，但在區分惡性腫瘤與良性或炎性病變方面的特異性相對較低。血清癌胚抗原和組織惡性腦腫瘤缺失蛋白1可作為結直腸癌的有效預後標誌。此外，血清癌胚抗原和組織惡性腦腫瘤缺失蛋白1可能在結直腸癌的進程中起作用，對腦轉移的發生發展有一定的作用。
結直腸癌腦轉移確診時大部分患者已有肺或肝等器官的遠處轉移，處於疾病的終末期，因此被認為是一個消極的預後標誌。在患者有限的生存期內通過早期識別、評估和治療身體、心理和精神方面的問題來有效控制腦轉移瘤誘發的症狀，以改善患者生活質量，這是主要的治療目標。一般包括病因治療和對症治療。病因治療是針對全身惡性腫瘤的治療，可以促進神經系統症狀恢復，提高患者的生存率，方法包括手術、全腦放療、SRS及化療。對症治療可以治療因轉移性腫瘤引起的併發症，如癲癇發作、腦水腫、精神異常和深靜脈血栓形成。根據預後因子的不同，聯繫對之前治療的反應以及後續治療可能的療效來綜合制訂個體化治療策略應是最佳的治療方案。
結直腸癌腦轉移患者相對於其他原發腫瘤腦轉移患者生存期更短，預後更差，因此，在這些患者的有限生存期，對腦轉移瘤的局部腫瘤控制進行支持是可行的，以改善預後。局部治療包括SRS、全腦放療和神經外科切除，是有症狀的腦轉移患者重要的治療方法。根據腦轉移的數量和大小、患者的臨床表現以及顱外疾病的程度，選擇不同的局部治療方法。
神經外科切除顱內轉移病灶是一種搶救治療，能迅速緩解症狀，改善患者生活質量。Suzuki等研究顯示，113例結直腸癌腦轉移患者中，46例在全腦放療後接受神經外科手術切除。這些患者的平均生存期為15.2個月，1年生存率為57%。手術治療在單發腦轉移病灶及具有良好的預後因子的患者中被認為是最佳治療手段。但具有多個腦轉移病灶的患者被認為不適宜行手術切除。然而為了糾正神經系統症狀，多發腦轉移中可以針對體積較大且引起症狀的病灶進行手術切除。
3.1.2SRS
SRS的外部照射是採用60Co（伽瑪刀放射治療）或粒子直線加速器等多個常規射束直接高劑量輻射目標靶區。由於靶區周圍的輻射劑量迅速下降，神經組織損傷風險可以降低。SRS的療效與腫瘤體積大小有關。Schoeggl等研究顯示，SRS能在4周內達到82%（28/35）的患者神經系統改善，且局部腫瘤控制率高達94%（56/60）。然而，有研究顯示，單獨使用SRS治療腦轉移可顯著增加局部腫瘤復發的風險，並且與神經系統缺陷有關。
3.1.3全腦放療
既往放療過的病灶也可以考慮再次進行放療。然而，放射性壞死是一種潛在的併發症。全腦放療可以提高局部腫瘤的控制，並且很好地減輕神經系統的症狀，是結直腸癌腦轉移最常用的治療方法，尤其對於腫瘤位置不適合手術切除、多病灶或狀態不佳的患者。全腦放療的中位生存期為4.4個月，相較於70%的僅應用支持治療改善神經系統症狀的患者生存期提高了1.8個月。在多個病灶中，外科手術被用於最大的病變，其次是全腦放療。為了比較全腦放療＋SRS與手術＋全腦放療的有效性，Rades等對1～3個腦轉移病灶患者進行配對分析，與手術＋全腦放療各52例患者相比，全腦放療＋SRS效果更優，1年生存率分別為56%和47%（P＝0.034），1年顱內控制率分別為66%和50%（P＝0.003）。Aoyama等的隨機對照試驗表明，與接受SRS的患者相比，接受全腦放療＋SRS的患者1年後局部腫瘤的複發率明顯降低。
Mege等研究認為，在手術切除後，腦放療沒有任何益處。此前Hammoud等採用局部治療相結合的方式能獲得更好的總體生存率。
由於血腦屏障和血瘤屏障的存在，腦轉移瘤對化療的敏感性不高，因此一般不將化療作為一線治療。當其他治療方法都失敗時，才選擇化療。而一些化療藥如吉西他濱可作為放療的增敏劑。放療和化療的結合可以提高反應率和（或）無進展生存率，但不能提高整體存活率。近年來腫瘤藥物的發展，靶向藥物的問世，給提高轉移瘤患者的預後帶來了新的希望。貝伐珠單抗是一種抗血管內皮生長因子的單克隆抗體，研究表明，貝伐珠單抗用於放射性腦壞死患者是安全的，可以改善患者的症狀負擔，從而提高生活質量。然而，仍需要前瞻性隨機對照試驗來確定最佳治療計劃、劑量和持續時間。有研究也發現，採用貝伐珠單抗加上氟尿嘧啶的方案可以顯著改善轉移性結直腸癌患者的生存率。提示對於轉移性結直腸癌患者的治療，靶向藥聯合化療藥可能成為一種新的治療模式。
相關研究報道，在診斷腦轉移後系統治療（細胞毒性藥物和生物治療）的管理與更好的生存率有關。Fountzilas等在研究中沒有提供系統治療的具體類型，在腦轉移發展前已經接受生物製劑治療的患者總體生存率明顯下降。生物製劑的治療可能會延緩腦轉移的發展。提供局部腦治療和全身治療相結合的模式似乎能帶來更好的結果。
當腦轉移的數目、大小、未受控制的顱外疾病等因素導致無法行局部治療時，則需要採取姑息治療。由於巨大的水腫效應和神經系統的嚴重併發症，通常需要高劑量的類固醇來控制症狀，雖然這也容易造成醫源性庫欣綜合徵，不良反應包括肌病、睡眠障礙、情緒變化和糖尿病。但與未接受姑息治療的患者相比，大劑量的類固醇將患者的總生存時間從0.5個月提高到2.5個月。
結語
隨著腦磁共振成像的廣泛應用，以及新的腫瘤標誌物不斷被發現，結直腸癌腦轉移的診斷率可能會有所提高。當結直腸癌發生腦轉移後，可以進行手術或放療等措施來提高患者的生存期。目前診療方面的研究已取得一定的進展，但結直腸癌腦轉移的患者總體預後和生活質量仍然較差。這需要臨床醫師綜合考慮不同患者的特點來選擇最優化的治療、管理策略。
最優治療策略的建立應考慮患者狀態、腦轉移數目、位置和病灶大小等因素。單發腦轉移病灶、顱外無器官轉移和治療模式的選擇將會很大程度上影響患者的生存期。其他特徵如RAS突變狀態等可能會影響患者治療的選擇。
大多數研究證實外科手術仍是改善患者預後的最佳選擇，但若提供必要的輔助放療，如SRS或全腦放療可以給患者帶來進一步獲益。對於因身體狀態不佳等原因不能行手術治療的患者，SRS可能是更好的治療選擇。全腦放療聯合SRS有更好的預後，可以作為多發腦轉移患者的治療選擇。新的細胞毒性藥物，如替莫唑胺、福莫司汀和卡培他濱正在不同腫瘤類型的腦轉移中被單獨或聯合研究。在無症狀的腦轉移患者中，系統靶向或免疫調節治療的價值也日益凸顯出來。新的分子靶向製劑，如血管靶向藥等正在臨床試驗中。腦轉移作為危及生命，影響生活質量的疾病模式，通過靶向藥來進行預防已經成為一個熱門的領域。已有研究證實抗血管生成療法在神經膠質瘤中的作用，還需要進一步的臨床試驗來研究抗血管生成療法在腦轉移患者中是否有預防和治療潛力。
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