单位：中国医科大学肿瘤医院/辽宁省肿瘤医院
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，全球范围内结直肠癌的发病率在恶性肿瘤中处于第三位，每年有近100万新发结直肠癌病例，50万死亡病例。结直肠癌具有广泛的地理异质性，发达国家发病率比发展中国家高。与其他恶性肿瘤相似，转移是导致肿瘤患者死亡的最常见原因。25%的结直肠癌患者在最初诊断时已有远处转移，50%的患者最终会发生远处转移。脑转移瘤是成人中枢神经系统最常见的肿瘤。大多数脑转移原发灶是黑素瘤、肺癌和乳腺癌。胃肠肿瘤脑转移较为少见，其中，结直肠癌脑转移率最高。随着诊断、治疗方案［如手术技术、全脑放疗、立体定向放射外科治疗（SRS）、化疗和靶向治疗］和管理不断改进，脑转移肿瘤患者的生存率及生活质量也得到一定提高。不同的肿瘤生物学特性不同，发生脑转移后诊断和治疗也存在差异。现对结直肠癌的脑转移临床特点及诊断、治疗进展进行综述，以为临床诊治结直肠癌脑转移制订综合诊断策略、治疗方案及评估预后提供理论依据。
结直肠癌转移的临床特点
1.1结直肠癌实质脏器转移的临床特点
肝脏是结直肠癌患者最常见的转移部位，约50%的结直肠癌患者在整个疾病过程中会发生肝脏转移。肝转移手术切除的患者中，5年生存率为25%～58%，10年生存率为17%～28%。大部分结直肠癌肝转移患者诊断时已不能行手术切除，这些患者的5年生存率相对较低。肺是结直肠癌患者第二大常见远处转移器官，10%～20%的结直肠癌患者出现肺转移，与结肠癌患者相比，直肠癌出现同期或不同期肺转移的发生率更高。肺转移的预后较其他实质脏器转移较好。结直肠癌骨转移率为2.8%～10%。一项大样本的研究中结直肠癌骨转移的发生率为6.6%，83.1%的患者同时有其他器官转移。除淋巴和血液的转移途径外，腹膜腔内种植转移也较为常见。结直肠癌腹膜转移发生率约为10%。
1.2结直肠癌脑转移的临床特征
与其他结直肠癌实质脏器转移相比，结直肠癌脑转移率较低。在不同的研究中，结直肠癌患者脑转移率为0.3%～6%。这种情况可能随着结直肠癌治疗的进展而发生变化。在结直肠癌脑转移患者中，原发肿瘤更多位于远端结肠、直肠，而较少位于近端结肠。脑转移通常发生在疾病晚期，大多数患者此时已有其他器官的转移，尤其是肝和肺，患者预后较差。据报道，结直肠癌脑转移患者的中位生存期为3～6个月，比其他恶性肿瘤引起脑转移的患者生存期更短。
1.2.1结直肠癌脑转移的解剖及病理特征
脑转移发生在20%～40%的晚期癌症患者中，是成人最常见的颅内肿瘤。结直肠癌脑转移原发肿瘤主要位于左半结肠、直肠、直乙交界和乙状结肠，而横结肠及右半结肠较少，这可能与直肠的血流供应有关。结肠癌转移被认为是一种级联型的转移，肿瘤细胞通过门静脉系统转移进入肝脏，然后从肝脏经下腔静脉系统转移到肺，从肺经体循环到其他器官。直肠癌也可以通过直肠静脉进入下腔静脉，从而绕过肝脏，使肺成为转移的第一站。另一种转移途径源于骨盆静脉丛的椎静脉系统没有静脉瓣，肿瘤受到挤压时，可以不经过肺，直接从盆腔静脉腔血管解剖变异或肿瘤阻塞门静脉或腔静脉系统，经血流转移到脊椎静脉系进入脊椎神经丛，进而发生脑转移。在自然排便时盆腔静脉压力增加、盆也是结直肠癌脑转移发生的可能机制。结直肠癌的脑转移虽然少见，但比其他肿瘤引起的脑转移患者的生存期更短。
大多数脑转移发生在结直肠癌患者疾病的终末期，有研究认为，由于血脑屏障的存在（血脑屏障由内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞紧密连接形成）导致脑脊膜结构上的固体阻塞效应。当脑转移发生时，这些内皮细胞之间紧密连接的结构变得松弛，但抗癌药物的分子结构仍然过大而难以进入血脑屏障，因此对化疗敏感性差。
1.2.2结直肠癌脑转移的临床症状
当发生脑转移时，由于转移病灶既可占据颅腔内一定的容积，又可阻塞脑脊液的循环通路，影响其循环及吸收。这些病变均可造成继发性脑水肿，导致颅内压增高，因此大多数脑转移患者均有症状。临床症状和体征取决于转移的位置和累及的范围。头痛、局灶性神经缺损和癫痫发作是最常见的症状。少数患者会发生急性脑卒中，这与肿瘤内出血有关。在多发脑转移和（或）颅内压增高的患者中，患者的精神状态或认知能力受损，有时类似于代谢性脑病。
结直肠癌脑转移的诊断
结直肠癌脑转移较罕见，若一旦发生，预后极为不良。因此要对有神经系统症状的结直肠癌患者进行仔细评估，目的是通过早期发现和治疗转移病灶来改善患者的生存质量及预后。一项荟萃分析显示，对结直肠癌手术后的定期复诊有助于提高转移灶的早期诊断率及改善预后。
结直肠癌脑转移位置和数量的确定对于治疗策略和患者预后至关重要。磁共振成像在诊断脑转移方面优于CT，除具有三维成像的功能外，还能检测较小的病灶和进行较好的软组织对比，并且有更少的局部体积效应。因此，磁共振成像成为脑转移诊断的首选检查，同时也为后续进行手术还是放疗的抉择提供精确的影像学支持。全身正电子扫描是一种对恶性肿瘤诊断敏感的技术，可以通过观察异常摄取的病灶发现潜在的原发或转移肿瘤，但在区分恶性肿瘤与良性或炎性病变方面的特异性相对较低。血清癌胚抗原和组织恶性脑肿瘤缺失蛋白1可作为结直肠癌的有效预后标志。此外，血清癌胚抗原和组织恶性脑肿瘤缺失蛋白1可能在结直肠癌的进程中起作用，对脑转移的发生发展有一定的作用。
结直肠癌脑转移确诊时大部分患者已有肺或肝等器官的远处转移，处于疾病的终末期，因此被认为是一个消极的预后标志。在患者有限的生存期内通过早期识别、评估和治疗身体、心理和精神方面的问题来有效控制脑转移瘤诱发的症状，以改善患者生活质量，这是主要的治疗目标。一般包括病因治疗和对症治疗。病因治疗是针对全身恶性肿瘤的治疗，可以促进神经系统症状恢复，提高患者的生存率，方法包括手术、全脑放疗、SRS及化疗。对症治疗可以治疗因转移性肿瘤引起的并发症，如癫痫发作、脑水肿、精神异常和深静脉血栓形成。根据预后因子的不同，联系对之前治疗的反应以及后续治疗可能的疗效来综合制订个体化治疗策略应是最佳的治疗方案。
结直肠癌脑转移患者相对于其他原发肿瘤脑转移患者生存期更短，预后更差，因此，在这些患者的有限生存期，对脑转移瘤的局部肿瘤控制进行支持是可行的，以改善预后。局部治疗包括SRS、全脑放疗和神经外科切除，是有症状的脑转移患者重要的治疗方法。根据脑转移的数量和大小、患者的临床表现以及颅外疾病的程度，选择不同的局部治疗方法。
神经外科切除颅内转移病灶是一种抢救治疗，能迅速缓解症状，改善患者生活质量。Suzuki等研究显示，113例结直肠癌脑转移患者中，46例在全脑放疗后接受神经外科手术切除。这些患者的平均生存期为15.2个月，1年生存率为57%。手术治疗在单发脑转移病灶及具有良好的预后因子的患者中被认为是最佳治疗手段。但具有多个脑转移病灶的患者被认为不适宜行手术切除。然而为了纠正神经系统症状，多发脑转移中可以针对体积较大且引起症状的病灶进行手术切除。
3.1.2SRS
SRS的外部照射是采用60Co（伽玛刀放射治疗）或粒子直线加速器等多个常规射束直接高剂量辐射目标靶区。由于靶区周围的辐射剂量迅速下降，神经组织损伤风险可以降低。SRS的疗效与肿瘤体积大小有关。Schoeggl等研究显示，SRS能在4周内达到82%（28/35）的患者神经系统改善，且局部肿瘤控制率高达94%（56/60）。然而，有研究显示，单独使用SRS治疗脑转移可显著增加局部肿瘤复发的风险，并且与神经系统缺陷有关。
3.1.3全脑放疗
既往放疗过的病灶也可以考虑再次进行放疗。然而，放射性坏死是一种潜在的并发症。全脑放疗可以提高局部肿瘤的控制，并且很好地减轻神经系统的症状，是结直肠癌脑转移最常用的治疗方法，尤其对于肿瘤位置不适合手术切除、多病灶或状态不佳的患者。全脑放疗的中位生存期为4.4个月，相较于70%的仅应用支持治疗改善神经系统症状的患者生存期提高了1.8个月。在多个病灶中，外科手术被用于最大的病变，其次是全脑放疗。为了比较全脑放疗＋SRS与手术＋全脑放疗的有效性，Rades等对1～3个脑转移病灶患者进行配对分析，与手术＋全脑放疗各52例患者相比，全脑放疗＋SRS效果更优，1年生存率分别为56%和47%（P＝0.034），1年颅内控制率分别为66%和50%（P＝0.003）。Aoyama等的随机对照试验表明，与接受SRS的患者相比，接受全脑放疗＋SRS的患者1年后局部肿瘤的复发率明显降低。
Mege等研究认为，在手术切除后，脑放疗没有任何益处。此前Hammoud等采用局部治疗相结合的方式能获得更好的总体生存率。
由于血脑屏障和血瘤屏障的存在，脑转移瘤对化疗的敏感性不高，因此一般不将化疗作为一线治疗。当其他治疗方法都失败时，才选择化疗。而一些化疗药如吉西他滨可作为放疗的增敏剂。放疗和化疗的结合可以提高反应率和（或）无进展生存率，但不能提高整体存活率。近年来肿瘤药物的发展，靶向药物的问世，给提高转移瘤患者的预后带来了新的希望。贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，研究表明，贝伐珠单抗用于放射性脑坏死患者是安全的，可以改善患者的症状负担，从而提高生活质量。然而，仍需要前瞻性随机对照试验来确定最佳治疗计划、剂量和持续时间。有研究也发现，采用贝伐珠单抗加上氟尿嘧啶的方案可以显著改善转移性结直肠癌患者的生存率。提示对于转移性结直肠癌患者的治疗，靶向药联合化疗药可能成为一种新的治疗模式。
相关研究报道，在诊断脑转移后系统治疗（细胞毒性药物和生物治疗）的管理与更好的生存率有关。Fountzilas等在研究中没有提供系统治疗的具体类型，在脑转移发展前已经接受生物制剂治疗的患者总体生存率明显下降。生物制剂的治疗可能会延缓脑转移的发展。提供局部脑治疗和全身治疗相结合的模式似乎能带来更好的结果。
当脑转移的数目、大小、未受控制的颅外疾病等因素导致无法行局部治疗时，则需要采取姑息治疗。由于巨大的水肿效应和神经系统的严重并发症，通常需要高剂量的类固醇来控制症状，虽然这也容易造成医源性库欣综合征，不良反应包括肌病、睡眠障碍、情绪变化和糖尿病。但与未接受姑息治疗的患者相比，大剂量的类固醇将患者的总生存时间从0.5个月提高到2.5个月。
结语
随着脑磁共振成像的广泛应用，以及新的肿瘤标志物不断被发现，结直肠癌脑转移的诊断率可能会有所提高。当结直肠癌发生脑转移后，可以进行手术或放疗等措施来提高患者的生存期。目前诊疗方面的研究已取得一定的进展，但结直肠癌脑转移的患者总体预后和生活质量仍然较差。这需要临床医师综合考虑不同患者的特点来选择最优化的治疗、管理策略。
最优治疗策略的建立应考虑患者状态、脑转移数目、位置和病灶大小等因素。单发脑转移病灶、颅外无器官转移和治疗模式的选择将会很大程度上影响患者的生存期。其他特征如RAS突变状态等可能会影响患者治疗的选择。
大多数研究证实外科手术仍是改善患者预后的最佳选择，但若提供必要的辅助放疗，如SRS或全脑放疗可以给患者带来进一步获益。对于因身体状态不佳等原因不能行手术治疗的患者，SRS可能是更好的治疗选择。全脑放疗联合SRS有更好的预后，可以作为多发脑转移患者的治疗选择。新的细胞毒性药物，如替莫唑胺、福莫司汀和卡培他滨正在不同肿瘤类型的脑转移中被单独或联合研究。在无症状的脑转移患者中，系统靶向或免疫调节治疗的价值也日益凸显出来。新的分子靶向制剂，如血管靶向药等正在临床试验中。脑转移作为危及生命，影响生活质量的疾病模式，通过靶向药来进行预防已经成为一个热门的领域。已有研究证实抗血管生成疗法在神经胶质瘤中的作用，还需要进一步的临床试验来研究抗血管生成疗法在脑转移患者中是否有预防和治疗潜力。
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