免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是近年來腫瘤免疫治療領域的熱點之一。目前，ICIs已被批准用於惡性黑色素瘤、腎癌、肺癌、泌尿系腫瘤、結直腸癌和三陰性乳腺癌等10餘種惡性腫瘤，獲得了良好的臨床療效。隨著ICIs在臨床中的廣泛應用，我們需更加重視藥物的不良反應。
有研究表明，慢性乙型（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染會形成一個與腫瘤微環境相似的較強的免疫抑制環境。當病毒感染者使用ICIs後，可能引起病毒激活和免疫介導的肝損傷。一方面，病毒感染者調節性T細胞（T Regulatory cells，Treg細胞）表面CTLA-4分子表達上調，抑制CD4+和CD8+T細胞活化，ICIs阻斷CTLA-4可能會激活Treg細胞，影響抗病毒反應。一項小規模的臨床研究指出，CTLA-4抑制劑tremelimumab增加了外周血中Treg細胞的數量。另一方面，特異性CD8+T細胞識別、殺傷被感染細胞是控制病毒感染的主要機制，長期的病毒刺激會導致CD8+T細胞表面如CTLA-4和PD-1等的負性調控分子表達上調，最終致使T細胞耗竭。而阻斷特異性CD8+T細胞表面的CTLA-4和PD-1可以逆轉T細胞的耗竭，從而增強抗病毒反應。以上這些因素共同破壞宿主免疫系統和病毒控制之間的平衡，可能加重肝功能損傷。此外，肝炎病毒感染患者體內的免疫抑制環境還可能導致ICIs的療效下降。
我國學者對ICIs治療合併HBV/HCV感染的晚期腫瘤患者的安全性和有效性進行了系統性評價和meta分析。作者從14篇文章(8篇病案報道、4個回顧性病例系列、2個前瞻性臨床試驗)中篩選出186名患者，其中HBV感染89例、HCV感染98例（1例同時感染HBV和HCV），大部分患者接受PD-1抑制劑單一治療（140/186，75.3%）和CTLA-4抑制劑單一治療（36/186，19.4%）。
在安全性上，22.0%的HBV/HCV患者在接受ICIs治療後出現肝轉氨酶升高（hepatic transaminase elevating，HTE），其中3/4級HTE的發生率為10.8%（表1）。既往研究報道抗PD-1/PD-L1抗體的肝毒性發生率在3%~5%之間，抗CTLA-4抗體的肝毒性發生率最高達10%，均低於本研究。一項開放性臨床試驗（NCT01658878）顯示，肝細胞癌患者肝轉氨酶升高率高達20%。本項研究中，14例（14/124，11.3%）肝癌患者和6例（6/62，9.7%）其他類型的腫瘤患者出現3/4級HTE，但不同腫瘤類型患者HTE發生率無顯著性差異（P=0.738）。研究者認為本項研究中大多數HBV/HCV感染的非肝癌患者來自病案報道，可能導致了選擇性偏倚。在不停止ICIs治療的情況下，經抗病毒藥物或類固醇治療後所有3/4級HTE患者HTE均可逆轉，故研究者認為此類不良反應是可以接受的。其他常見不良反應為皮膚性問題（64/186，34.4%）、胃部問題（31/186，16.7%）、內分泌紊亂（6/186，3.2%）、3/4級腹瀉或結腸炎（4/186，2.2%）、3/4級皮疹（3/186，1.6%）、3級腎上腺功能不全（2/186，1.1%）和3級關節炎（1/186，0.5%）等。既往研究報道，接受抗PD-1抗體治療的患者皮膚毒性發生率最高至29.1%、胃毒性為16.9%。在使用抗CTLA-4抗體或抗PD-1/PD-L1抗體的晚期臨床研究中，3/4級腹瀉或結腸炎的發生率為1%~5%，3/4級皮疹、內分泌紊亂和關節炎的發生率約為1%，均與HBV/HCV感染患者的情況相似。因此，在合併HBV/HCV感染患者中，這些不良反應未見明顯升高。
x表1. 所有患者（n=186）病毒負荷及肝功能情況
在有效性上，本項研究中合併HBV/HCV感染的肝細胞癌患者客觀緩解率（Objective response rate，ORR）為18.6%（表2）。在一項非隨機、開放性2期臨床試驗Keynote-224（NCT02702414）中，研究者納入了104名肝細胞癌患者，其中大多數患者未合併HBV（78%）或HCV（75%）感染，結果發現患者使用抗PD-1抗體派姆單抗（pembrolizumab）的ORR值為17%。此結果與本項研究結果相當，說明病毒感染不影響ICIs對肝細胞癌患者的療效。臨床試驗Keynote-010（NCT01905657）報道非小細胞肺癌患者使用抗PD-1抗體納武單抗（nivolumab）和多西紫杉醇的ORR值分別為18%和9%。在臨床試驗NCT01642004和NCT01673867中，非小細胞肺癌患者使用納武單抗作為二線藥物治療的ORR值分別為20%和19%。儘管在本項研究中患者數量較少，但多線治療後的非小細胞肺癌患者使用ICIs仍獲得16.7%的ORR值。既往研究顯示，未合併HBV/HCV感染的患者中，惡性黑色素瘤患者一線治療的ORR值為33%，二線治療的ORR值為22%（NCT01866319，NCT01704287），這與本項研究的結果（32.4%）相似。以上多種類型腫瘤研究分析表明，HBV/HCV感染不會明顯影響ICIs的療效。
表2. 各類型腫瘤患者客觀緩解率
臨床前數據表明，長期抗病毒後耗竭狀態的特異性CD8+T細胞功能可以在體外通過阻斷PD-1獲得恢復。在本項研究中的85例沒有接受額外抗病毒治療的HCV患者中，1例HCV負荷增加，32例HCV負荷減少，但沒有人獲得持續的病毒學應答。未接受抗病毒治療(恩替卡韋或替諾福韋)的22例HBV患者中，2例出現HBV負荷升高和HBV相關HTE，其餘均穩定。以上結果提示ICIs作為抗病毒藥物還需進一步深入研究，如T細胞免疫球蛋白-3（TIM-3）和淋巴細胞活化基因-3（LAG-3）等其他抑制性表面配體受體也應納入研究。
感悟：該研究表明合併HBV/HCV感染的晚期腫瘤患者使用ICIs沒有發生特殊的安全隱患。然而儘管病毒重新激活和病毒相關肝功能損傷的發生率均很低，活動性病毒性肝炎患者仍應密切監測肝功能，並在有適應症的情況下進行抗病毒治療。
編譯：張戀茹（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心）
修改：劉寶瑞（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心）
參考文獻：
Safety and efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with HBV/HCV infection and advanced-stage cancer: A systematic review. Medicine (Baltimore). 2020 Jan;99(5):e19013. doi: 10.1097/MD.0000000000019013.
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