結直腸癌（CRC）是世界範圍內男性的第三常見癌症，女性的第二常見癌症，55%的病例發生在較發達地區，預計約一半的CRC患者在隨訪時會有肝轉移。
DNA錯配修復（MMR）功能出現異常時，微衛星出現的複製錯誤得不到糾正並不斷累積，使微衛星序列長度或鹼基組成發生改變，稱為微衛星不穩定性（MSI）。
MSI可分為三類：微衛星高度不穩定（MSI-H）、微衛星低度不穩定性（MSI-L）和微衛星穩定（MSS）。MSI-Hz在不同癌種中的發生率存在較大差異，在子宮內膜癌、胃癌和結直腸癌中發生率較高。
MSI-H/dMMR出現在15%~20%的II期和III期CRC患者中，與pMMR患者相比有更好的預後。僅5% mCRC患者存在dMMR且預後較差。
研究藥物：重組抗PD-1人源化單克隆抗體注射液HLX10 (II期)
試驗類型：單臂試驗
試驗題目：評價HLX10單藥治療經過標準治療失敗的、不可切除或轉移性MSI-H或dMMR結直腸癌的單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究
適應症：不可切除或轉移性MSI-H或dMMR結直腸癌
申辦方：上海復宏漢霖生物
入選標準
1、自願參加臨床研究；完全瞭解、知情本研究並簽署知情同意書（Informed Consent Form， ICF）；願意遵循並有能力完成所有試驗程序。
2、簽署 ICF 時年齡≥18歲，且≤75歲。
3、經中心實驗室或研究中心病理組織學或者細胞學檢查確診的， 存在MSI-H或dMMR的不可切除或轉移性的結直腸癌患者。
4、既往接受過現有標準抗癌治療後發生疾病進展或不耐受。
5、既往系統性抗腫瘤治療結束距本研究首次用藥必須≥2 周，且治療相關AE恢復至NCI-CTCAE v4.03≤1級（2級脫髮除外）。
6、由 IRRC 根據 RECIST 1.1 版要求評估的至少有一個可測量病灶。注：可測量靶病灶不能選自既往放療部位。如果既往放療部位的靶病變是唯一個可選靶病灶，研究者需提供顯示該病灶明顯進展的前後影像學數據。
7、受試者必須提供腫瘤組織及血樣以進行MSI、腫瘤突變負荷（Tumor Mutational Burden， TMB）、PD-L1 表達水平測定（上述指標均已具有本研究所指定中心實驗室檢測結果的受試者可不用再次檢測）。注：建議提供首次研究用藥前6個月內，採集於非放療部位，經福爾馬林固定的腫瘤組織樣本。石蠟包埋的腫瘤標本（首選），或福爾馬林固定石蠟包埋（formalin fixed paraffn embed-ded, FFPE） 腫瘤標本或未染色新切的連續組織切片（載玻片）。還必須提供上述標本的相關病理報告。新鮮採集標本、切除術、空心針芯活 檢、切除、切開、衝壓或鉗夾活檢均在可接受範圍內（首選新獲得的組織）。不接受針吸樣本（即缺乏完整的組織結構僅提供細胞懸液和/或細胞塗片的樣本）、刷塗樣本、來自胸腔或腹腔積液的細胞沉澱樣本。組織樣本要求詳見實驗室操作手冊。
8、研究藥物首次用藥前7天內的ECOG體力狀況評分是0或 1。
9、預期生存時間≥12周。
10、HBsAg檢查呈陰性；若HBsAg 或 HBcAb 檢查呈陽性的患者，必須乙肝病毒（HBV）DNA 檢查呈陰性方可入組。
11、HCV 抗體檢查呈陰性；若 HCV 抗體或 HCV-RNA 檢查呈陽性的受試者，必須 ALT 及 AST 在 CTCAE v4.03 ≤ 1 級（即≤ 3×ULN） 方可入組；存在乙肝及丙肝共同感染的受試者需排除。
12、主要器官功能正常， 且符合下列標準（在本研究首次用藥前 14 天內，未接受過輸血、白蛋白、重組人促血小板生成素或集落刺激因子（CSF）治療）：
（1）血液系統：嗜中性粒細胞（ANC） ≥ 1.5×109/L 、血小板（PLT） ≥ 100×109/L 、血紅蛋白（Hb） ≥ 90g/L；
（2）肝功能：總膽紅素（TBIL） ≤ 1.5×正常值上限（ULN） 穀氨酸氨基轉移酶（ALT） ≤ 2.5×ULN；對於肝轉移患者 ≤ 5×ULN；HCV 抗體或 HCV-RNA 陽性患者 ≤ 3×ULN 天門冬氨酸氨基轉移酶（AST） ≤ 2.5×ULN；對於肝轉移患者 ≤ 5×ULN；HCV 抗體或 HCV-RNA 陽性患者 ≤ 3×ULN 白蛋白 ≥ 30 g/L；
（3）腎功能：肌酐（Cr） ≤ 1.5×ULN；如 > 1.5×ULN，肌酐清除率需 ≥ 50mL/分鐘 （根據 Cockcroft-Gault 公式計算）；
（4）凝血功能：活化部分凝血活酶時間（APTT）≤ 1.5×ULN、凝血酶原時間（PT）≤ 1.5×ULN、國際標準化比值（INR）≤ 1.5×ULN
（5）尿常規：24小時尿蛋白、尿蛋白、尿蛋白定性 ≤ 1+；如 ≥ 2+，則需進行24小時尿蛋白檢查，如24小時尿蛋白< 1g，則允許入組。
13、女性受試者必須滿足：① 絕經（定義為至少 1 年內無月經，且除絕經之外無其他確認原因），或者 ② 已行手術絕育（摘除卵巢和/或子宮），或者 ③ 具有生育能力，但必須滿足：首次用藥前 7天內的血清妊娠試驗必須為陰性，而且同意採用年失敗率 < 1%的避孕措施或保持禁慾（避免異性性交）（從簽署知 情同意書至試驗藥物末次給藥後至少 120 天）（年失敗率 < 1%的避孕方法包 括雙側輸卵管結紮、男性絕育術、正確的使用可抑制排卵的激素避孕藥、釋放激素的宮內避孕器和含銅的宮內避孕器），而且不得哺乳。
14、男性受試者必須滿足：同意禁慾（避免異性性交）或採取避孕措施，規定如下：伴侶為育齡期女性或伴侶已懷孕時，男性受試者必須在試驗藥物給藥期間和試驗 藥物末次給藥後至少 120 天內， 保持禁慾或使用避孕套避孕以防止藥物暴露於胚胎。應參考臨床研究持續時間以及受試者喜好和日常生活方式評價性禁慾的可靠性。定期禁慾（例如，日曆日、排卵期、基礎體溫或後排卵期避孕方法）和體外射精是不合格的避孕方法。
排除標準
1、準備進行或者既往接受過器官或骨髓移植的受試者。
2、通過適當干預後無法控制的胸腔積液、心包積液或腹水。
3、已知或篩選期檢查發現患有活動性中樞神經系統轉移和/或癌性腦膜炎者。
但允許以下受試者入組：（1）無症狀性腦轉移受試者（即沒有腦轉移灶引起的進行性中樞神經系統症狀，不需要皮質類固醇，且病變大小≤ 1.5cm）可以參加，但需 要作為疾病部位定期進行腦部影像學檢查。
（2）經治療後的腦轉移受試者，且腦轉移病灶穩定至少 1 個月，沒有新的或擴大的腦轉移證據，且本研究藥物首次給 藥前 3 天停用類固醇。這個定義中穩定的腦轉移應在研究藥物首次給藥前確定。
4、手術和/或放療未能根治性治療的脊髓壓迫，或既往診斷的脊髓壓迫經治療後沒有臨床證據顯示在研究藥物首次用藥前疾病穩定 ≥ 1 周的受試者。
5、影像學檢查顯示，存在明確的腫瘤侵犯胸部大血管表現。
6、患有Ⅱ級以上心肌缺血或研究藥物首次用藥前半年內發生過心肌梗塞、不穩定心絞痛、控制不良的心律失常（包括 QTc 間期男性 ≥ 450 ms、女性 ≥ 470 ms）（QTc 間期以 Fridericia 公式計算）。
7、按照美國紐約心臟病學會（NYHA）標準（附錄三）Ⅲ級或Ⅳ級心功能不全或心臟彩超檢查：左室射血分數（LVEF）< 50%。
8、存在 CTCAE v4.03 ≥ 2 級的外周神經病變。
9、存在 CTCAE v4.03 ≥ 2 級的外周神經病變。
10、患有活動性肺結核病。
11、既往或目前有間質性肺炎、塵肺、放射性肺炎、藥物相關肺炎、肺功能嚴重受損等可能會干擾可疑的藥物相關肺毒性的檢測和處理。
12、存在已知活動性或可疑自身免疫病。允許入組處於穩定狀態且不需要全身免疫抑制劑治療者。
13、研究藥物首次用藥前 28 天內接受過活疫苗的治療。
14、研究藥物首次用藥前 14 天內或研究期間， 需要全身使用皮質類固醇（> 10 mg/天 潑尼松或等效劑量的同類藥物）或其他免疫抑制劑治療的受試者。但以下情況允許入組：在沒有活動性自身免疫疾病的情況下，允許吸入，或局部外用類固醇，或劑量≤10 mg/天潑尼松療效劑量的腎上腺激素替代治療。
15、研究藥物首次用藥前14天內，出現任何需要系統性給予抗感染治療的活動性感染。
16、研究藥物首次用藥前 28 天內，接受過重大手術，本研究重大手術定義：術後至少需要 3 周恢復時間，才能夠接受本研究治療的手術。腫瘤穿刺或淋巴結切取活檢允許入組。
17、研究藥物首次用藥前 3 個月內，接受過根治性放射治療。注：允許接受骨的姑息性放療或淺表病灶的姑息性放療，療程參照當地的標準，且在首次用藥前 14 天已經結束。不允許首次給藥前 28 天內接受覆蓋30%以上骨髓區域的放療。
18、在研究期間可能會接受其他抗腫瘤治療，如化療、靶向治療或放療（姑息性放療除外）。
19、既往接受過任何T細胞共刺激或免疫檢查點治療，包括但不限於細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）抑制劑、 PD-1 抑制劑、 PD-L1/2 抑制劑或其他靶向T細胞的藥物。
20、正在參加其他臨床研究，或計劃開始本研究治療距離前一項臨床研究藥物治療結束時間不足 14 天。
21、已知對任何單克隆抗體或研究藥物輔料有嚴重過敏史。
22、妊娠期或哺乳期女性。
23、已知有精神類藥物濫用或吸毒史。已停止飲酒的受試者可以入組。
24、經研究者判斷，受試者具有其他可能導致本研究被迫中途終止的因素。
研究中心
江蘇南京
上海
吉林長春
北京
河北石家莊
山東濟南、臨沂、濰坊
浙江杭州、台州
安徽合肥
湖北武漢
湖南長沙
河南鄭州
廣東廣州、珠海、湛江、中山、佛山
廣西南寧、柳州
四川成都
雲南昆明
重慶
黑龍江哈爾濱
遼寧瀋陽、大連
福建福州、廈門、福州
天津
具體啟動情況以後期諮詢為準
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