目前，以納武利尤單抗（nivolumab），帕博利珠單抗（ pembrolizumab） 和阿特珠單抗（atezolizumab）等藥物為主的PD-1/PD-L1抑制劑已經成為了肺癌等許多腫瘤的一、二線治療藥物，給廣大腫瘤患者提供了相當多的幫助。但是，免疫檢查點抑制劑的廣泛使用也帶來了不少與免疫相關的副作用，比如內分泌疾病，結腸炎，肝炎，間質性肺炎等等。然而，抗PD-1治療的冠狀動脈毒性卻很少有人報道，人們對這種類型的免疫相關不良反應也知之甚少。近日，Marion Ferreira等人報道了一例納武利尤單抗治療轉移性肺腺癌時出現急性冠脈綜合徵的病例，使人們對於這一罕見不良反應有了新的認識[1]。
基本情況
病人是一名60歲的女性，有30年的吸菸史（每天大約5支香菸），除此之外病人不存在其他的心血管危險因素。病人的肺癌診斷為支氣管腺癌T4N3M1B（肝和右腎上腺轉移），經檢查，腫瘤被確認為細胞角蛋白7 陽性，TTF1陽性，不存在EGFR突變或ALK重排。病人未進行原發腫瘤PD-L1表達情況的檢查。2016年9月，病人在接受了4個療程的順鉑聯合培美曲塞化療，並持續使用培美曲塞治療8個療程後，開始出現上腔靜脈綜合徵的症狀。為了控制病情，病人接受了3天的全身性皮質類固醇治療（潑尼松，60毫克/天）和上腔靜脈支架治療，其上腔靜脈綜合徵得到了比較好的控制。為了進一步治療肺癌，病人在15天后接受了納武利尤單抗（3毫克/千克）的治療，在治療當時及隨後的一段時間中均未出現治療相關不良反應。
在第二次進行納武利尤單抗治療時，患者使用的劑量和注射速度與第一次相同，但是卻出現了急性寒戰、噁心嘔吐和胸前壓榨性疼痛，體溫也升高到了38.4°C，血壓112/68mmHg，心率102次/分鐘。醫務人員立即停止了對病人的納武利尤單抗注射，並進行了相關的檢查，發現心電圖（ECG）顯示病人存在室性早搏、V1和V2導聯ST段抬高和“鏡像”改變。患者在治療前的2小時內並沒有吸菸，血液檢查顯示其肌鈣蛋白水平為1458（正常上限14）ng/L，肌酸激酶峰值為217（正常上限192）IU/L。病人的血脂正常，C反應蛋白水平為130 mg/L，血紅蛋白為14.3 g/dl，不存在白細胞增多或中性粒細胞減少的情況，未進行類胰蛋白酶檢查。在轉入到心臟ICU治療之前，醫務人員對病人進行了口服600毫克氯吡格雷的緊急治療。
超聲心動圖顯示病人的左心室未擴張，無肥厚，左心室射血分數（LVEF）55%，無瓣膜病變，右心室功能良好，無肺動脈高壓。發作後3小時，病人進行了冠狀動脈造影，結果正常，無血管痙攣。急性發作3天后，病人進行了心肌核磁共振成像，顯示左心室前壁和室間隔水腫，沒有發現病人存在缺血性心臟病或晚期心肌肥厚。最終研究人員認為病人最有可能的病因是冠狀動脈痙攣，並使用維拉帕米對病人進行治療。在發作後1.5個月和4個月的隨訪過程中，病人都沒再出現此類心血管事件，身體檢查也均沒有發現異常。考慮到病人肺部腫瘤病情相對穩定，研究人員決定將肺癌治療方案轉換為6個週期的多西紫杉醇化療。在納武利尤單抗停藥後的20個月內，病人都沒有再出現胸痛復發。
討論
本次報道，使得冠狀動脈痙攣首次作為納武利尤單抗治療的不良反應出現在公眾的視野當中，有關抗PD-1治療冠脈毒性的報道曾見於存在嚴重心血管病史的腫瘤病人中[2, 3]，在之前關於心臟毒性的研究當中，免疫檢查點封閉治療給心臟可能帶來的副作用最常見的表現為心肌炎，且在抗CTLA-4和抗PD-1聯合治療的患者中更為常見，然而由於心臟副作用的發生率較低，目前治療前心功能篩查並沒有在所有病人中推廣進行。冠狀動脈痙攣可存在多種臨床表現，如心律失常、穩定型心絞痛、急性冠狀動脈綜合徵、暈厥或猝死，在本次病例中，患者在靜脈注射納武利尤單抗時發生的冠狀動脈血管痙攣的機制尚不清楚，但可以提出某些假設，其中一種可能的原因就是抗PD-1免疫治療藥物存在抑制心臟細胞的直接毒性，因為PD-L1表達並不僅限於造血細胞，也可存在於血管內皮細胞和肌細胞表面[4, 5]。雖然目前人們對抗PD-1治療冠脈毒性還知之甚少，但是本次病例報道卻為此類病人的治療提供了一些可借鑑的方案。
參考文獻
1. Ferreira, M., et al., Coronary Toxicities of Anti-PD-1 and Anti-PD-L1 Immunotherapies: a Case Report and Review of the Literature and International Registries. Target Oncol, 2018.
2. Tomita, Y., et al., Acute coronary syndrome as a possible immune-related adverse event in a lung cancer patient achieving a complete response to anti-PD-1 immune checkpoint antibody. Ann Oncol, 2017. 28(11): p. 2893-2895.
3. Zimmer, L., et al., Neurological, respiratory, musculoskeletal, cardiac and ocular side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer, 2016. 60: p. 210-25.
4. Heinzerling, L., et al., Cardiotoxicity associated with CTLA4 and PD1 blocking immunotherapy. J Immunother Cancer, 2016. 4: p. 50.
5. Larsen, M., V. Appay, and D. Sauce, [Influence of PD-1 on the immunological synapse: a facet of immune regulation ?]. Med Sci (Paris), 2013. 29(12): p. 1080-2.
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