肺癌的免疫治療(PD1/PD-L1)如何？具體療效如何？來看專業解讀

肺癌臨床常分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)兩大類。

免疫檢查點抑制劑改變了Ⅳ期NSCLC治療的格局，多個PD-1/PD-L1抑制劑獲批用於驅動基因陰性晚期NSCLC的一線、二線治療。

PD-1抑制劑包括納武利尤單抗（Nivolumab）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab）等，PD-L1抑制劑包括阿特珠單抗（Atezolizumab）和徳瓦魯單抗（Durvalumab）等。

（１）NSCLC的一線免疫單藥治療：

KEYNOTE-024研究是第一個頭對頭比較免疫檢查點抑制劑與化療一線治療PD-L1≥50％、且EGFR敏感基因突變陰性和ALK融合基因陰性的晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗，結果顯示，接受帕博利珠單抗單藥治療患者的PFS和OS明顯優於標準含鉑兩藥方案化療。

2016年10月24日，美國FDA批准帕博利珠單抗單藥用於PD-L1腫瘤細胞陽性比例分數（tumor proportion score,TPS）≥50％、且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉移性NSCLC患者的一線治療。

KEYNOTE-042研究將入組標準進一步擴大至PD-L1 TPS≥1％人群，研究結果顯示，帕博利珠單抗單藥的PFS和OS明顯優於標準含鉑兩藥方案化療。

2019年9月30日，NMPA批准帕博利珠單抗單藥用於PD-L1 TPS≥1％、且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的局部晚期或轉移性NSCLC的一線治療。

（２）NSCLC的一線免疫聯合治療：

KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究結果顯示，無論是非鱗狀NSCLC還是鱗NSCLC，帕博利珠單抗聯合化療較單純化療組均獲益，且與PD-L1表達無關。

2019年4月2日，ＮＭPA批准帕博利珠單抗聯合培美曲塞和順鉑方案化療用於EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉移性非鱗NSCLC的一線治療。2019年11月25日ＮＭPA批准帕博利珠單抗聯合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白結合型）和卡鉑方案化療用於轉移性鱗狀NSCLC的一線治療。

在晚期NSCLC一線免疫治療中，PD-L1抑制劑阿特珠單抗也顯示出良好的療效。2018年12月6日，美國FDA基於IMpower150研究結果，批准阿特珠單抗＋貝伐珠單抗＋紫杉醇＋卡鉑用於EGFR基因敏感突變陰性及ALK融合基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者的一線治療，但阿特珠單抗目前尚未獲得中國ＮＭPA批准上市。

對於免疫檢査點抑制劑在晚期NSCLC二線治療中的應用，CheckMate017和CheckMate057研究結果顯示，無論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗NSCLC，納武利尤單抗二線治療均較多西他賽顯著延長患者的OS。

美國FDA於2015年3月4日批准納武利尤單抗單藥用於既往含鉑方案化療後進展的轉移性鱗狀NSCLC的治療，於2015年10月9日批准納武利尤單抗用於既往含鉑方案化療後進展的轉移性非鱗NSCLC的治療。

CheckMate078研究結果顯示，與多西他賽相比，納武利尤單抗二線治療中國晚期NSCLC 患者的OS 和ORR顯著提高。2018年6月15日，CFDA批准納武利尤單抗單藥用於治療EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。

KEYNOTE-001研究結果顯示，帕博利珠單抗單藥治療既往治療失敗的晚期NSCLC具有良好的療效。2015年10月2日，美國FDA加速批准帕博利珠單抗用於治療含鉑方案化療後進展且PD-L1表達陽性的轉移性NSCLC患者。OAK研究結果顯示，與多西他賽比較，阿特珠單抗二線治療晚期NSCLC患者的中位OS顯著延長。基於OAK研究結果，2016年10月18日，美國FDA批准阿特珠單抗單藥用於晚期NSCLC 患者的二線治療。

另外，多項中國原研PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC患者一線和二線治療的臨床試驗正在進行中。

免疫治療在廣泛期SCLC一線治療中取得了突破性的進展。

IMpower133研究結果顯示，與卡鉑聯合依託泊苷一線治療廣泛期SCLC比較，聯合阿特珠單抗後，患者的中位OS和PFS顯著延長。2019年3月18日，美國FDA批准阿特珠單抗聯合卡鉑和依託泊苷用於廣泛期SCLC患者的一線治療。

CASPIAN研究結果顯示，與傳統化療（依託泊苷＋鉑類）一線治療SCLC相比， 徳瓦魯單抗聯合化療延長了中位OS。基於此研究，徳瓦魯單抗聯合化療一線治療SCLC的適應症獲美國FDA優先評審資格。

免疫治療在廣泛期SCLC的二、三線治療領域也進行了一些探索。基於CheckMate032研究，2018年8月17日美國FDA批准納武利尤單抗單藥用於治療經過鉑類化療和至少一種其他療法治療過的轉移性SCLC。

帕博利珠單抗的推薦給藥方案為2mg/kg或200mg固定劑量，靜脈輸注>30min，每3周給藥1次，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性。

納武利尤單抗推薦給藥劑量為3mg/kg，靜脈注射，持續60min，每2周給藥1次，直至出現疾病進展或產生不可耐受的毒性。

患者在接受免疫治療時可能出現免疫相關不良反應，這些不良反應的發生率和嚴重程度總體低於常規化療，但有時不良反應比較危重，如免疫相關的肺毒性、心臟毒性和肝臟毒性等。

所以使用免疫檢查點抑制劑全程治療過程中都應注意對免疫相關不良反應的管控， 具體可參照癌症免疫治療學會（SITC）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）或美國臨床腫瘤學（ASCO） 聯合美國國立綜合癌症網絡（NCCN）發佈的相關指南。

免疫治療不斷更新肺癌治療的策略和理念，但同時也存在諸多挑戰，如療效標誌物的選擇、不同免疫檢查點抑制劑藥物的選擇、治療方案的選擇、治療時機和順序的安排、假性進展和超進展的判斷、不良反應的防控以及如何克服耐藥等都需要不斷探索和研究。