肺癌是全球癌症死亡的主要原因。最新全球癌症數據顯示，每年有209.4萬人被診斷患有肺癌，並且有176.1萬人因死於肺癌。 根據階段和地區差異，5年生存率從4~17％不等。
而在我國，肺癌發病率和死亡率都高居首位。統計結果顯示，2015年我國新發肺癌病例約為78.7萬例，發病率為57.26/10萬；因肺癌死亡人數約為63.1萬例，死亡率為45.87/10萬。
目前，肺癌的治療方案主要有手術治療、放射治療、化學藥物治療、靶向藥物治療、介入治療、免疫治療和中醫藥治療等手段。在選擇治療方案時，應從病人肺癌的臨床病期、病理分型、全身情況、有無重要的合併疾病來綜合考慮。
本文將著重討論已經被批准用於臨床的靶向治療藥物。
什麼是靶向藥物？
雖然傳統的細胞毒類抗腫瘤藥物在各個不同的腫瘤治療過程中發揮重要作用，但由於其選擇性差，不能良好地分辨腫瘤細胞和正常細胞，不良反應多，臨床應用受到很多因素的限制。
隨著生命科學研究的飛速發展，腫瘤細胞內信號轉導、細胞凋亡、血管生成以及細胞與胞外機制的相互作用等各種基本過程逐漸被闡明，抗腫瘤研製逐漸從細胞毒性藥物向針對腫瘤特異性分子變化轉變，如針對腫瘤細胞受關鍵基因和調控分子等為靶點的治療，稱之為分子靶向治療。
分子靶向治療以腫瘤細胞的特性改變為作用靶點，在發揮更強的抗腫瘤活性的同時，減少了對正常細胞的毒副作用。靶向藥物具有高效、低毒、特異性強的特點。
科學家們通過對肺癌的多個突變進行探究，目前在約60%的肺腺癌中發現了驅動突變，現在發現肺鱗癌患者也會發生驅動突變。肺癌中常見的驅動突變包括EGFR突變、KRAS突變、EML4-ALK重排、ROS1重排、MET擴增、HER2突變、RET重排、BRAF突變等。
EGFR突變
在非小細胞肺癌中表皮生長因子受體（EGFR）的19號外顯子缺失和L858R突變被認為是致癌信號傳導的驅動因子。在肺腺癌患者（主要是年輕的非吸菸者）中觀察到EGFR基因突變的頻率為10~15％。
第一代EGFR抑制劑吉非替尼雖然比傳統細胞毒性化療更有效，但未能引起持久的反應。在接近50％的復發患者中，EGFR的T790M突變被認為是EGFR抑制劑治療耐藥的原因。為了更有效地阻斷通過EGFR的信號傳導，開發更有效的第二代不可逆EGFR抑制劑，如阿法替尼。
第二代EGFR抑制劑主要用於克服EGFR的T790M突變介導的耐藥性。然而，但是此類藥物也能對野生型的EFGR產生效用，存在較為嚴重的劑量依賴性副作用，如皮疹和腹瀉，因此大大限制了其臨床應用。
阿斯利康開發了第三代EGFR抑制劑，選擇性與雙突變以及單突變後的EFGR結合，而不影響野生型EGFR！奧希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑，現已在全球範圍內用於治療EGFR TKI耐藥後T790M突變的晚期非小細胞肺癌。
肺癌常見基因突變和靶向藥
ALK重排
2-7％的非小細胞肺癌患者具有ALK重排，診斷時的中位年齡約為50歲，主要是從不吸菸者或患有腺癌的輕度吸菸者。常見於亞洲人，50-60％為男性。
目前已經開發了針對ALK重排藥物，包括克唑替尼、色瑞替尼和阿萊替尼，是晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者的主要治療藥物。
第二代ALK抑制劑色瑞替尼和阿萊替尼比克唑替尼更有效，並且可以阻斷一些克唑替尼耐藥的靶向機制，例如L1196M突變和拷貝數增加，並且具有更好的穿透血腦屏障的能力。.
ROS1重排
在1-2%的非小細胞肺癌中觀察到6號染色體22位上的ROS1基因重排，主要發生在腺癌中。ROS1陽性患者在診斷時年齡較小（中位數約50歲），主要是女性、從不或輕度吸菸者。
克唑替尼在專門的ROS1陽性非小細胞肺癌患者擴增隊列中被評估為ROS1抑制劑，並且被FDA批准用於ROS1陽性非小細胞肺癌患者。
國內外肺癌靶向藥物對比
針對BRAF、RET、NTRK1、MEK1、PIK3CA、KRAS等基因的靶向藥物目前也在臨床一期、二期或三期試驗中，相信未來會有更多更有效的靶向藥物進入臨床。但目前部分靶向治療藥物最終都不可避免的一個問題——耐藥。這也不難理解，靶向藥物在抑制肺癌的發生發展，而肺癌要擺脫這種束縛，發生新的突變是最常見的方式。我們只能期待新的靶向藥物儘快問世，或者調整原有治療方案。
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