雷帕黴素和作用類似的藥物對許多癌症的療效有限，因為它們的腫瘤對它們具有耐藥性。現在，一種細胞生長機制的發現可能會導致新的藥物來克服這種對某些癌症的耐藥性。
該機制涉及一種此前未知的蛋白複合體，稱為哺乳動物雷帕黴素複合體3 (mTORC3)的靶蛋白。
孟斐斯聖裘德兒童研究醫院的科學家們在做實驗時偶然發現了它。
他們的研究是發表在《科學進展》(Science Advances)雜誌上的一篇論文的主題。
“這個新的複合體，”高級研究作者傑拉德·c·格羅夫德(Gerard C. Grosveld)解釋道，他是這家醫院遺傳學系的主席，“並沒有出現在任何人的雷達屏幕上，即使mTOR複合體已經被研究了25年。”
他和他的團隊將這一發現描述為我們對一種重要細胞生長機制的理解上的“範式轉變”，並宣稱它為“抗癌藥物開發提供了一個新的靶點”。
細胞生長調節劑
雷帕黴素(mTOR)的哺乳動物(或機制)靶點在關鍵細胞過程的控制中起著關鍵作用;它調節生長並保持平衡狀態。
mTOR的異常激活是“越來越多”的疾病的一個因素;除了癌症，這些疾病還包括神經變性、2型糖尿病和肥胖症。
在癌症中，mTOR異常激活會促進腫瘤的生長。雷帕黴素，以及作用類似的藥物——被稱為rapalogs——被設計成通過阻斷mTOR來阻止這一過程。
然而，大多數rapalogs對癌症的作用是有限的，因為腫瘤細胞對它們有抗性。
科學家已經發現mTOR在兩個大型蛋白複合體中發揮了廣泛的影響:mTORC1和mTORC2。
然而，Grosveld和他的團隊最近發現了證據，表明可能存在第三個mTOR蛋白複合體，並且是一種名為ETV7的轉錄因子蛋白組裝了它。
實驗表明，這也表明過活躍的ETV7與過活躍的mTOR有關。
ETV7組裝mTORC3
通過對幾個基因癌症數據來源的搜索，研究人員發現ETV7在許多類型的癌症的病例中被異常過度表達。
研究小組發現ETV7過表達，例如，在急性髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、“小兒實體瘤”、一種叫做成神經管細胞瘤的小兒腦瘤和肝癌中。
隨後，他們進行了細胞培養試驗，發現ETV7導致mTOR過度活躍，並加速了細胞的生長。
然而，ETV7似乎並不是作為蛋白複合物mTORC1或mTORC2的一部分，科學家們對此感到困惑。
最終，在另一組實驗之後，他們發現ETV7正在協調一種不同的mTOR蛋白複合物的組裝，他們將其命名為mTORC3。
刪除雷帕黴素耐藥性
這些實驗證實mTORC1和mTORC2均不含ETV7，表明mTORC3對雷帕黴素完全耐藥。
隨後，科學家們證明，在對雷帕黴素有耐藥性的腫瘤細胞中刪除ETV7會使它們對雷帕黴素敏感。
在老鼠身上進行的最後一組試驗表明，mTORC3的產生使腫瘤變得更具攻擊性，並加速了腫瘤的生長。
研究人員現在計劃找到針對ETV7的阻斷mTORC3的藥物。他們認為，將這種藥物與靶向mTORC1和mTORC2的藥物聯合使用，可能會使許多癌症容易受到rapalogs的攻擊，而rapalogs本來是對它們有抵抗力的。
“我們已經為mTORC3的存在提供了可靠的數據，現在，我們正試圖分離和鑑定複合體的成分。”——Gerard C. Grosveld
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