篩選出適宜的人群，是免疫治療獲益的前提和關鍵。在精準醫療時代，免疫治療相關生物標誌物，尤其是大Panel的應用越來越受到關注。到底有哪些可以預測免疫治療療效的標誌物？臨床上它們都應該進行檢測嗎？怎麼檢測？上海瑞金醫院呼吸和危重症科的項軼教授就相關問題進行了解答。
/ 值得關注的biomarker有哪些？ /
隨著研究的深入，人們發現，能夠預測NSCLC免疫治療療效的biomarker越來越多。
Review中報道的、具有潛在價值的免疫抑制劑療效標記物包括了：TMB、PD-L1、HLA-1類基因多樣性、CNV拷貝數、HLA-LOH雜合性缺失、T細胞受體（TCR）、聯合炎症T細胞相關基因表達水平(GEP) 、STK11基因突變等。
圖：文獻中潛在的有價值的免疫抑制劑療效標記物（來源：Jonathan J. et al.,Nature Reviews, 2019）
PD-L1和TMB
NSCLC免疫分子生物標記物（biomarker）中，大家最耳熟能詳的是PD-L1和腫瘤突變負荷（TMB）。其中，PD-L1的療效預測能力是毋庸置疑的。關於TMB，很多醫生認為它對納武單抗有療效預測作用，實際上它對其他的免疫治療藥物也有，但是單獨使用仍然不是特別理想，需要聯合其他指標。
HLA基因相關
人類HLA-Ⅰ類基因多樣性，代表著機體T細胞的識別能力。HLA-Ⅰ類基因多樣性越多，CD8+T細胞識別腫瘤能力就越強；多樣性明顯喪失，識別能力就會下降，免疫治療的療效也會降低。
HLA基因雜合性缺失（Loss of Heterozygous，LOH）也是免疫逃避的一個原因。目前已經有報道，大概40%的非小細胞肺癌早期存在HLA-LOH。
這兩個與HLA基因相關的一些改變，可能會成為有效的免疫治療療效預測因子，與TMB結合預測效果更好。
炎症T細胞相關基因表達水平（GEP）
圖：腫瘤微環境標誌物GEP
免疫應答的效果與腫瘤內部的免疫微環境關係密切，如果腫瘤內部有大量的免疫細胞，但是TMB不夠高，可能療效也不很好（C）；如果TMB很高，但是炎症細胞無法浸潤進去（B），或者即使內部有T細胞，但是這種T細胞是沒有功能的，也不能產生有效的免疫答。
GEP可以提示腫瘤內免疫微環境的狀態，有多個研究證明它的預測效果非常好，與TMB結合會使療效預測的能力更高，相關的組合研究目前在臨床已有一些報道。
STK11基因突變
STK11是一個抑癌基因，目前已知它可能是免疫治療抑制的一個負效基因，如果出現突變，免疫的療效相對比較差。如果說它和TMB結合在一起，療效預測能力就更加高一點。
聯合預測是趨勢
可以預測，未來在免疫治療之前，不僅僅要了解PD-L1、TMB，更多與免疫相關的其他基因的表現也很重要。這其實是一組基因，所以預測模型的建立是關鍵。不同的癌種，不同的藥物，需要不同的預測模型去證明。項軼教授認為，這是非常複雜的過程，但是可以預見在不久的未來能看到這一天。
/ 如何選擇需要檢測的靶點 /
從臨床應用來說，如果患者一線考慮免疫治療，目前需要檢測PD-L1。但有醫生認為，如果聯合化療，甚至可能無需檢測PD-L1，因為PD-L1陰性或者剛剛陽性（＞1%）的病人，也能從中免疫聯合化療中獲益。但是檢測的好處在於，更加有利於指導藥物的選擇。
雖然目前報道出來上述這些靶點，但目前還不能夠實現所有潛在靶點的檢測。
一方面，許多標誌物的檢驗價值需要進一步驗證；另一方面，這些檢測手段對於絕大部分醫院來說技術門檻比較高，需要藉助於更加專業的檢測平臺。
相對來說，PD-L1的免疫組化技術已經較為成熟，很多醫院已經有條件獨立開展，但除此之外更多的基因分析，則需要專業人士去做。
/ 為什麼NGS的重要性日益凸顯？/
NGS（高通量測序）大panel最大的好處是可以同時檢測多個基因，不僅節省標本，也能給精準化治療提供更多的依據。
參考靶向治療的精準化歷程，目前已知單純檢測一兩個基因是不夠的，更多的基因背景可以告訴我們，同樣是靶向藥物，哪些人可以單獨使用，哪些人需要靶向聯合化療，抗血管生成等。
免疫治療也一樣。早期我們只知道PD-L1，現在有更多的細分標準，可以看到多種免疫治療的預測模型，對於受益的人群的劃分更加精細。
免疫治療即將步入個體化時代，NGS大panel檢測是必不可少的推動力。
視頻 | 鄭歡
終審 | 郭穎
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