作者：楊澤1，潘雪花2，李波1，柴琛1,3
單位：1.蘭州大學第一臨床醫學院；2.張掖市中醫院；3.蘇州高新區人民醫院
據2019年美國癌症數據顯示，惡性腫瘤是美國第二大致死原因。2018年2月我國發布的《中國癌症發病與死亡狀況2014》顯示，2014年全國癌症發病率達186.5/10萬例，死亡率約為106.09/10萬例。胃癌是全球第5位常見的惡性腫瘤，其發病率在各類腫瘤中位列第2位，而胃癌死亡率高居第3位。目前，胃癌的治療方式主要有外科手術治療、內鏡治療、化學治療、基因治療、中醫藥治療、綜合治療，但是由於我國早期胃癌篩查的重視度仍然不夠，很多胃癌患者在初次就診時就已處於中晚期，其療效有限。目前研究如火如荼的腫瘤免疫治療為晚期胃癌患者的治療提供了新的思路。腫瘤免疫治療旨在通過解除免疫抑制、誘導激活免疫細胞以及促進免疫細胞的功能，從而促進免疫系統對腫瘤的殺傷作用。目前的腫瘤免疫治療主要分為免疫監測點抑制劑、細胞因子、共刺激受體激動劑、嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）、腫瘤疫苗5大類，其具體作用機制及代表性藥物見表1。目前研究較多的高質量程序性死亡受體蛋白-1（PD-1）及其配體-1（PD-L1）抑制劑相關臨床取得了階段性的成功，但也暴露出來諸多問題。本綜述旨在複習PD-1/PD-L1抑制劑在胃癌中的相關研究的文獻並展望未來，以期為PD-1/PD-L1抑制劑以後的研究提供幫助。
1.PD-1/PD-L1抑制劑作用機制及臨床研究
免疫監測點分子PD-L1分佈在癌細胞表面，通過與T細胞表面上的PD-1結合，抑制T細胞的免疫活性，幫助腫瘤細胞躲避免疫細胞的攻擊。利用PD-1或PD-L1單克隆抗體，可阻斷PD-1/PD-L1信號通路，從而激活T細胞、殺滅腫瘤細胞。免疫監測點抑制劑是截至目前免疫治療中研究的熱點，其主要包括PD-1/PD-L1抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）抑制劑。目前臨床研究較多的PD-1/PD-L1抑制劑有派姆單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab），研究較多的CTLA-4抑制劑有ipilimumab。
派姆單抗已被美國FDA批准用於PD-L1陽性即聯合陽性分數（CPS）≥1分的複發性局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌的三線治療。2015年發佈的一項國際多中心臨床研究KEYNOTE-012中，PD-L1陽性的晚期胃癌患者接受派姆單抗治療直至疾病進展或發生不可耐受的不良反應事件，在最終納入治療組的39例晚期胃癌患者中，32例患者在使用免疫治療後至少有1次評估過腫瘤大小，其中17例（53%）發生了腫瘤退縮；36例可評估療效的患者中，8例（22%）確認獲得影像學部分緩解，4例（11%）患者直到報告結果時未發生進展；該研究的中位反應時間為40周，亞洲和非亞洲地區的結果一致。該研究證明了免疫抑制劑療法可以應用於胃癌患者的治療，從而叩開了免疫抑制劑在胃癌研究中的大門。
納武單抗在韓國等國家被批准可以應用於晚期胃或胃食管連接部腫瘤的三線治療，此是基於ATTRACTION-2研究的陽性結果，其研究結果顯示，亞洲地區既往接受過二線及二線以上治療的胃或胃食管交界處腫瘤患者中，接受納武單抗治療組相比安慰劑組的總生存期顯著延長，1年以上患者生存率分別為27%和11%（HR=0.63，P<0.0001）。此陽性研究結果無疑為胃癌免疫治療提供了強有力的依據。目前韓國一項納武單抗聯合奧沙利鉑+替吉奧（SOX）或奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）作為局部晚期或存在轉移而不可手術切除的晚期或復發的胃癌及胃食管結合部腺癌一線治療的ATTRACTION-4研究的中期結果顯示，SOX+納武單抗的客觀有效率為57.1%［95%CI（34.0，78.2%）］、無病生存期為9.7個月（5.8個月～），XELOX+納武單抗的客觀有效率為76.5%［95%CI（50.1，93.2%）］、無病生存期為10.6個月（5.6～12.5個月）。納武單抗單藥或聯合經典胃癌抗腫瘤方案治療晚期胃癌取得了可喜的成果，值得持續關注及進一步研究。
KEYNOTE-059研究是胃癌或胃食管癌免疫治療的一系列研究。①隊列1研究是一項針對日本和歐美人群的隨機Ⅱ期臨床研究，該研究中派姆單抗單藥被用於既往經過二線或以上化療的胃或胃食管結合部腺癌患者，最終PD-L1陽性（CPS≥1）者客觀緩解率達15.5%［95%CI（10.1%，22.4%）］，中位持續緩解時間為16.3個月，免疫抑制劑治療在此研究中表現出良好的療效。得益於此研究，派姆單抗已被美國FDA批准用於PD-L1陽性（CPS≥1分）複發性局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌的三線治療。②隊列2研究中，派姆單抗聯合順鉑和氟尿嘧啶類方案被用於初治轉移性胃癌患者，結果顯示，在25例入組患者中，客觀緩解率為60%［95%CI（38.7，78.9）］，PD-L1陽性患者中客觀緩解率為73%［95%CI（41.3，89.0）］，所有患者的中位腫瘤緩解持續時間為4.6個月，中位無病生存期為6.6個月，中位總生存期為13.8個月。③隊列3研究是用派姆單抗單藥一線治療PD-L1陽性患者，結果顯示，客觀緩解率達到25.8%。KEYNOTE-059系列研究的結果令人振奮，基於其良好結果，研究者設計了派姆單抗作為單藥和聯合化療一線治療PD-L1陽性胃或胃食管結合部癌的KEYNOTE-062臨床研究，該研究入組了未經治療、不可手術切除的局部晚期或發生遠處轉移且HER2陰性、PD-L1陽性（CPS≥1分）的胃或胃食管結合部腺癌患者，將其隨機分為派姆單抗單藥組、派姆單抗聯合化療組以及化療組進行一線治療，結果顯示，派姆單抗或化療能夠給PD-L1陽性（CPS≥1分）胃或胃-食管交界處癌患者帶來總生存期獲益，派姆單抗對比單純化療顯示非劣效，達臨床終點；但派姆單抗聯合化療對比化療，患者無病生存期或總生存期比較差異並無統計學意義，未達到臨床終點。KEYNOTE-062的研究結果無疑為胃癌免疫治療蒙上了一層陰影。另一項研究KEYNOTE-061結果顯示，派姆單抗的安全性明顯好於標準二線治療藥物紫杉醇，且亞組分析顯示，PD-L1高表達或微衛星不穩定的患者可能從派姆單抗治療中獲益，但派姆單抗組未顯示出明顯的生存獲益，2組總生存期分別為9.1個月和8.3個月，無病生存期分別為1.5個月和4.1個月。
此外，CheckMate032研究將納武單抗單藥或聯合Ipilimumab用於治療歐美人群中轉移性胃食管結合部癌二線治療失敗後患者，入組人群隨機給予納武單抗3mg/kg、納武單抗1 mg/kg聯合ipilimumab 3mg/kg和納武單抗3 mg/kg聯合ipilimumab 1mg/kg治療，結果顯示，3組的客觀緩解率分別為12%、24%和8%，1年無病生存率分別為8%、17%和10%，1年總生存率分別為39%、35%和24%。但該研究中納武單抗1 mg/kg聯合ipilimumab 3mg/kg組的3～4級不良事件的發生率均高達47%。
KEYNOTE-062研究、KEYNOTE-061研究，以及CheckMate032這三項重要研究的結果被髮表後，使很多人對胃癌腫瘤免疫治療的未來產生了一些擔憂。胃癌腫瘤路在何方？其實大可不必過於擔心。“為學患無疑，疑則有進”，深入去剖析目前研究瓶頸期的根源，問題自迎刃而解。
2.目前存在的關鍵問題
目前免疫抑制劑治療主要存在以下幾大關鍵問題亟待解決。首先，如何篩選最佳受益人群。目前文獻中報道的免疫抑制劑治療人群篩選指標主要有PD-1/L1表達水平、微衛星不穩定性水平、腫瘤突變負荷、1型人白細胞抗原等，但尚無精準的篩選標準。其次，如何增加實體瘤免疫細胞，尤其是T淋巴細胞的丰度，從而提高免疫抑制劑的療效。實體瘤內抗腫瘤免疫細胞丰度較低是免疫治療應用受限的重要原因。儘管納米包裹藥物傳輸技術在部分實體瘤治療中顯示出了更小的毒性和更好的有效性，但其效果並不理想，仍需更深入的研究。最後，如何預測及防治腫瘤免疫治療產生的不良反應。腫瘤免疫治療副反應主要有乏力、皮膚潰瘍、免疫性皮炎、免疫性結腸炎、免疫性肝炎、免疫性甲狀腺炎、免疫性腎炎等。新近報道的腫瘤超進展也是免疫治療的重要不良反應之一。
令人欣喜的是，免疫抑制劑基礎研究取得了突破性進展，如聯合PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑治療，同時阻斷參與免疫系統調節的蛋白質（腫瘤壞死因子），從而可將聯合免疫療法的療效和毒性分離開來，該研究在動物實驗中已經取得了較好的結果。通過敲除調節性T細胞（Treg細胞）中CARMA1基因（一種可調節免疫活性的免疫細胞蛋白簇中的關鍵蛋白編碼基因），重新編程Treg細胞可解除Treg細胞所致的免疫抑制，促進細胞毒性CD8 T細胞、NK細胞的浸潤，進一步用PD-1抗體可使荷瘤小鼠腫瘤完全消失，這讓我們有理由相信，隨著研究的不斷深入，免疫監測點抑制劑治療必將在晚期胃癌治療中發揮重要作用。
節選自：中國普外基礎與臨床雜誌2019年11月
腫瘤醫學論壇綜合整理
閱讀更多 腫瘤醫學論壇精華薈 的文章
