PD-1程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子，為免疫球蛋白超家族 ，是一個268氨基酸殘基的膜蛋白 。其最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆出來。以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體也可以起到相同的作用。PD-1和PD-L1結合啟動T細胞的程序性死亡，使腫瘤細胞獲得免疫逃逸。
如今，以 PD-1免疫檢查點抑制劑 為代表的免疫腫瘤治療方案，正掀起腫瘤治療的革命，引領癌症治療的變革，為患者帶來新的希望!腫瘤的免疫治療，就是針對癌細胞逃逸的機制和路徑研究對付的辦法，修復“免疫逃逸”的缺陷，主要分為兩大類。
一種 把腫瘤的特徵“告訴”免疫細胞，讓它們去定位，並造成殺傷，這種療法一般就是細胞免疫療法。另一種 則是解除腫瘤對免疫的耐受/屏蔽作用，讓免疫細胞重新認識腫瘤細胞，對腫瘤產生攻擊，這種療法的典型代表就是免疫檢查點抑制劑療法。
與傳統療法相比，免疫療法最大的優勢之一，就是療效具有持久性。比如，在黑色素瘤裡，歐美20%左右的晚期患者能實現臨床治癒，成為“超級倖存者”，這是免疫療法帶來的生命奇蹟。很多人因此誤解，認為免疫療法不會出現耐藥性，這其實是不對的。免疫療法也會耐藥，其耐藥機制和應對措施是目前研究的最前沿熱點。
TGF-β與Y-trap是什麼?
今天小編要聊到的新藥，就是在 克服PD-1治療耐藥的研究 中發現的。這個問題的引出來自於TGF-β，一個PD-1/PD-L1通路以外的腫瘤細胞“免疫逃逸”途徑。
原來 T細胞以TGF-β為信號區分體內正常細胞和腫瘤細胞 ，當腫瘤細胞發送“糖衣炮彈”腐蝕TGF-β信號這個“監督者”，它就被腫瘤利用，成為腫瘤細胞的幫兇，協助它們逃脫免疫系統的追捕。腫瘤細胞通過生成大量被收買的TGF-β信號，讓癌細胞快速分離，同時抑制免疫細胞對它們的持續追殺。
科學家們很自然的想到，採用類似阻斷PD-1/PD-L1通路的思路，去阻斷TGF-β通路，更進一步，將兩者一起阻斷(圖1)，是不是就可以提高PD-1免疫療法的效率，或者可以克服腫瘤細胞對PD-1治療的耐藥?
有思路就有辦法，這不，國家腫瘤研究中心(NCI)和約翰·霍普金斯醫學院(JHMI)兩組獨立工作的研究人員就開發出一種藥物，將TGF-β的蛋白質受體與針對免疫檢查點蛋白質的抗體(例如PD-L1或CTLA-4)融合來創建藥物，他們將這種合成方法命名為Y-trap。德國默克公司獲得了Y-trap的研發權益，並繼續推進研發，他們將這種藥物命名為M7824。
它有三個特點：
第一，它是一個單一的雜合分子，卻能幹兩件事，堪稱“勞模”。一件是阻斷TGF-β通路，一件是阻斷PD-1/PD-L1通路，警告它倆都要規規矩矩。
第二，它的一端是能識別結合PD-L1的抗體，另一端則是能識別結合TGF-β的受體(圖2)，“兩手抓，兩手都要硬”，實現同時阻斷兩個通路的目的，讓腫瘤細胞無計可施。
第三，鑑於M7824的作用機制和應用範圍，它是一種雙功能性免疫療法，可以稱為第二代PD-1藥物。簡單的理解，M7824就是PD-1的增強版，能同時靶向TGF-β與PD-L1，使兩個系統同時起效又具有協同作用，大幅提高治療的有效率。
此外，M7824還可能克服腫瘤細胞對PD-1治療的耐藥。按照抗腫瘤藥物的研發套路，藥物設計出來了，就該用動物試驗來驗證是否有效了。試驗結果令人興奮，多種小鼠腫瘤模型都證實了M7824在體內的有效性—讓腫瘤體積在小鼠體內大幅度縮小，其療效比單用PD-L1抗體或者TGF-β抗體要好很多(圖3)。
2018年1月，研究人員報告了M7824的一項I期臨床試驗結果。該試驗在既往接受治療的19名晚期癌症患者中進行，接受不同劑量的M7824治療。結果表明，1名患者完全緩解，2例患者病灶持續縮小(圖4)。研究人員已將試驗範圍擴大，納入更多患者。研究人員還準備在胰腺癌和人類乳頭狀瘤病毒相關癌症的患者中進行M7824的早期臨床試驗。
03M7824閃耀醫學大會
在2018年ASCO年會上，M7824驚豔世人!
首先看其治療 非小細胞肺癌 的數據，40名NSCLC患者在高劑量組中，PD-L1表達不小於1%的陽性患者，該藥的總體緩解率(ORR)達到了40.7%;
PD-L1表達不小於80%的高表達人群，ORR更是高達71.4%!
其次，治療 HPV感染 的癌症，包括宮頸癌，肛門癌或頭頸部鱗狀細胞癌共16例患者， ORR達到37.5%，其中HPV 陽性癌症患者的ORR高達45.5%。M7824作為TGF-β與PD-L1的融合抗體在治療 實體瘤 方面展示出不錯的效果，安全性和療效良好，不愧為第二代PD-1抑制劑，期待這款藥物更多臨床試驗數據的公佈。
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