PD-1單抗不能隨意替換！

來源 | 腫瘤資訊

隨著兩個國產PD-1單抗相繼宣佈“親民”價格，在網絡上的患者群裡，已經有不少患者在問：用了進口的PD-1單抗之後能否換用國產的單抗嗎？

醫生在臨床上不可避免地會面對正在接受"K藥“（帕博利珠單抗）或”O藥“（納武利尤單抗）治療，但考慮換用國產PD-1單抗的患者。不同PD-1單抗之間是否有差異？是否可以在臨床上使用一個尚未獲批治療非小細胞肺癌適應證的PD-1單抗？甚至，在治療過程中能否更換PD-1單抗？

方健教授

在沒有循證醫學證據的情況下，不能夠簡單地拿一個免疫檢查點抑制劑藥物去替代另一個免疫檢查點抑制劑藥物，不管是國產的還是進口的。在沒有頭對頭對比的臨床數據出來之前，也無法下結論說這個PD-1單抗一定能比那個PD-1單抗好，或者兩者聯合化療的臨床療效是等同的。雖然同屬免疫檢查點抑制劑類藥物，每個藥的作用靶點，和所表現的臨床療效和安全性是不一樣的。這就是為什麼“O藥”只被獲批（在美國和中國大陸）用於二線治療經化療後出現進展後的NSCLC患者，而不是被批准用於一線治療晚期非小細胞肺癌的患者，因為CheckMate-026研究結果是陰性。

針對免疫檢查點抑制劑的不同研究結果為我們帶來了一個很有趣的現象。不但PD-1單抗和PD-L1單抗在類似的研究設計中展示不同的結果，而且即使同是PD-1單抗，比如帕博利珠單抗（“K藥”）和納武利尤單抗（“O藥”），在類似設計的研究中也會顯示不同的治療效果。 舉個簡單的例子，PD-L1的表達可以比較好地預測帕博利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌的效果，但是對於預測納武利尤單抗的效果就不明確。

所以這個差異給我們一個啟發，針對不同靶點甚至相同靶點的免疫檢查點抑制劑，它們的作用機制可能是不同的；我個人認為研究設計上的差異帶來的影響相對小一點，還是和作用機制的不同有一定的關係。比如說PD-L1和T細胞的PD-1受體結合，PD-L2也可以和PD-1受體結合，所以PD-L1單抗抑制了PD-L1和PD-1的結合，但無法抑制PD-L2和PD-1受體的結合。但我們需要更多的臨床研究來驗證這些在機制上的假說。

陸軍軍醫特色中心(大坪醫院)呼吸內科主任

不同PD-1單抗類藥物之間還是存在差異的，並不是所有PD-1抑制劑類藥物都是一樣的；它們在臨床上所表現出的毒副反應其實也是有差異的，所以不要把所有的PD-1/PD-L1單抗類藥物都“劃上等號”。

KEYNOTE-024研究結果告訴我們，PD-L1大於等於50%的非小細胞肺癌人群能夠從帕博利珠單抗治療中獲得顯著的生存獲益，OS取得陽性的結果； KEYNOTE-042研究把獲益人群擴大到PD-L1表達大於等於1%的人群；但是關於另外一個PD-1單抗類藥物（納武利尤單抗）的臨床研究結果卻未能顯示陽性結果；納武利尤單抗的臨床研究結果似乎提示腫瘤突變負荷是一個預測療效的標誌物，而不是PD-L1。

福建醫科大學腫瘤內科教研室主任

CheckMate-026和KEYNOTE-024的這兩個臨床研究結果有天壤之別，給我們臨床實踐帶來很重要的提示。我個人認為所有的PD-1單抗或者是PD-L1單抗之間應該是會有差異的，不是說所有的PD-1單抗的療效都一樣。CheckMate-026和KEYNOTE-024研究讓我們看到不同的PD-1單抗單藥一線治療非小細胞肺癌的療效是有差異的。另外，不同國產的PD-1單抗和PD-L1單抗，它們的療效和副作用也都有不同。

小編注：2016年公佈的CheckMate-026研究結果顯示"O藥”單藥一線治療相比化療沒有顯示顯著的PFS和OS差異。

而幾乎同時公佈的KEYNOTE-024研究則顯示"K藥”能為PD-L1高表達的患者帶來PFS和OS獲益。

KEYNOTE-024和CheckMate-026這兩個研究結果的不同告訴我們，即使同是PD-1單抗，臨床療效也會不同， 而且這個差異還不一定是因為選擇研究的人群不同所導致。在回顧性分析CheckMate-026研究中PD-L1高表達的患者治療數據後發現，納武利尤單抗單藥一線治療也沒能讓這部分人群獲得顯著的生存獲益。所以， 帕博利珠單抗和納武利尤單抗在單藥一線治療非小細胞肺癌的臨床研究中顯示出不同的結果，這和作用機制、單抗的作用靶點不同不無關係。

免疫治療的藥物和TKI小分子靶向藥物還是有不同的。因為小分子TKI藥物，無論是國產還是進口，其治療預測因子是一樣的。但是我們已經知道，兩個已在國內獲批上市的進口PD-1單抗之間，無論是在作用機制還是臨床治療所帶來的生存獲益上面都是不同的。我相信國產藥物上市以後，真實世界的臨床實踐數據會告訴我們這些單抗也是會有差別的。

幾個PD-1單抗確實在一線的聯合治療當中有一些差異，比如納武利尤單抗在一線治療非小細胞肺癌的臨床研究中，生存曲線與單用化療方案的曲線分不開。其中的一個可能的重要原因是這些單抗本身是有一些差異的，比如講有些是基於IgG1設計的單抗，而有些是基於IgG4設計；有人源化的，也有鼠源的。

PD-1單抗和PD-L1單抗的作用靶點也有不同，比如PD-L1單抗只能阻斷PD-1和PD-L1的結合，而PD-1單抗可以同時阻斷PD-1與PD-L1/L2的結合，所以是阻斷了PD-L2和PD-L1兩個信號通路。這些差異都可能導致臨床治療的療效數據上的差異。比如，阿特珠單抗聯合化療一線治療非鱗非小細胞肺癌的研究結果所顯示的OS的生存曲線就沒有帕博利珠單抗聯合化療的曲線“漂亮”。

小編注：帕博利珠單抗（PD-1單抗）聯合化療一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌患者的OS顯著優於單純化療（KEYNOTE-407），然而，阿特珠單抗 (PD-L1單抗）聯合化療一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌患者的OS與單純化療無統計學差異（IMpower 131）

帕博利珠單抗（PD-1單抗）聯合化療一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌患者的OS顯著優於單純化療(Keynote-189），然而，阿特珠單抗（PD-L1單抗）聯合化療一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌患者的OS與單純化療無統計學差異 （IMpower 132）

上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤科（上海市肺部腫瘤臨床醫學中心）主任

不是所有PD-1/L1單抗都一樣。我們舉個例子，輝瑞跟默克雪萊諾的PD-L1單抗（Avelumab）在二線治療非小細胞肺癌的臨床研究（JAVELIN Lung 200）結果失敗了，這至少證明PD-1單抗和PD-L1單抗的臨床療效是不一樣的。另外，我們現在也知道在中國有一些PD-1單抗有獨特的毒性。所以，總體而言

小編注：基於CheckMate-078研究，納武利尤單抗於2018年在國內獲批作為二線藥物治療非小細胞肺癌，無論患者的PD-L1表達狀況，而帕博利珠單抗二線治療PD-L1≥1%的非小細胞肺癌患者的適應證也已於2015年在美國獲批。2018年公佈的JAVELIN Lung 200 Ⅲ期臨床研究結果顯示，Avelumab單藥二線治療PD-L1陽性的非小細胞肺癌未能顯示比標準化療更優越的OS獲益，但在PD-L1高表達人群中卻顯示了比多西他賽更顯著的OS獲益。顯然PD-1單抗和PD-L1單抗在二線治療非小細胞肺癌上展示了不同的臨床結局。

當多個同類藥物獲批進入臨床，並可能引發廣泛的臨床使用時，濫用現象確實會令人擔憂。而且同為PD-1單抗，不同廠家的藥物還是存在差異的。所以臨床醫生應該參考免疫治療藥物的Ⅲ期臨床研究數據和國內外權威的臨床診療指南，嚴格依據國內外藥品監督管理部門批准的適應證來使用PD-1/PD-L1單抗。

如果一個Ⅲ期臨床研究系列為我們帶來可靠的腫瘤治療的循證醫學證據，其治療不同病理類型腫瘤的適應證及所帶來的OS獲益都是明確的，那醫生就有“底氣”給予推薦。

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