免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是近年来肿瘤免疫治疗领域的热点之一。目前，ICIs已被批准用于恶性黑色素瘤、肾癌、肺癌、泌尿系肿瘤、结直肠癌和三阴性乳腺癌等10余种恶性肿瘤，获得了良好的临床疗效。随着ICIs在临床中的广泛应用，我们需更加重视药物的不良反应。
有研究表明，慢性乙型（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染会形成一个与肿瘤微环境相似的较强的免疫抑制环境。当病毒感染者使用ICIs后，可能引起病毒激活和免疫介导的肝损伤。一方面，病毒感染者调节性T细胞（T Regulatory cells，Treg细胞）表面CTLA-4分子表达上调，抑制CD4+和CD8+T细胞活化，ICIs阻断CTLA-4可能会激活Treg细胞，影响抗病毒反应。一项小规模的临床研究指出，CTLA-4抑制剂tremelimumab增加了外周血中Treg细胞的数量。另一方面，特异性CD8+T细胞识别、杀伤被感染细胞是控制病毒感染的主要机制，长期的病毒刺激会导致CD8+T细胞表面如CTLA-4和PD-1等的负性调控分子表达上调，最终致使T细胞耗竭。而阻断特异性CD8+T细胞表面的CTLA-4和PD-1可以逆转T细胞的耗竭，从而增强抗病毒反应。以上这些因素共同破坏宿主免疫系统和病毒控制之间的平衡，可能加重肝功能损伤。此外，肝炎病毒感染患者体内的免疫抑制环境还可能导致ICIs的疗效下降。
我国学者对ICIs治疗合并HBV/HCV感染的晚期肿瘤患者的安全性和有效性进行了系统性评价和meta分析。作者从14篇文章(8篇病案报道、4个回顾性病例系列、2个前瞻性临床试验)中筛选出186名患者，其中HBV感染89例、HCV感染98例（1例同时感染HBV和HCV），大部分患者接受PD-1抑制剂单一治疗（140/186，75.3%）和CTLA-4抑制剂单一治疗（36/186，19.4%）。
在安全性上，22.0%的HBV/HCV患者在接受ICIs治疗后出现肝转氨酶升高（hepatic transaminase elevating，HTE），其中3/4级HTE的发生率为10.8%（表1）。既往研究报道抗PD-1/PD-L1抗体的肝毒性发生率在3%~5%之间，抗CTLA-4抗体的肝毒性发生率最高达10%，均低于本研究。一项开放性临床试验（NCT01658878）显示，肝细胞癌患者肝转氨酶升高率高达20%。本项研究中，14例（14/124，11.3%）肝癌患者和6例（6/62，9.7%）其他类型的肿瘤患者出现3/4级HTE，但不同肿瘤类型患者HTE发生率无显著性差异（P=0.738）。研究者认为本项研究中大多数HBV/HCV感染的非肝癌患者来自病案报道，可能导致了选择性偏倚。在不停止ICIs治疗的情况下，经抗病毒药物或类固醇治疗后所有3/4级HTE患者HTE均可逆转，故研究者认为此类不良反应是可以接受的。其他常见不良反应为皮肤性问题（64/186，34.4%）、胃部问题（31/186，16.7%）、内分泌紊乱（6/186，3.2%）、3/4级腹泻或结肠炎（4/186，2.2%）、3/4级皮疹（3/186，1.6%）、3级肾上腺功能不全（2/186，1.1%）和3级关节炎（1/186，0.5%）等。既往研究报道，接受抗PD-1抗体治疗的患者皮肤毒性发生率最高至29.1%、胃毒性为16.9%。在使用抗CTLA-4抗体或抗PD-1/PD-L1抗体的晚期临床研究中，3/4级腹泻或结肠炎的发生率为1%~5%，3/4级皮疹、内分泌紊乱和关节炎的发生率约为1%，均与HBV/HCV感染患者的情况相似。因此，在合并HBV/HCV感染患者中，这些不良反应未见明显升高。
x表1. 所有患者（n=186）病毒负荷及肝功能情况
在有效性上，本项研究中合并HBV/HCV感染的肝细胞癌患者客观缓解率（Objective response rate，ORR）为18.6%（表2）。在一项非随机、开放性2期临床试验Keynote-224（NCT02702414）中，研究者纳入了104名肝细胞癌患者，其中大多数患者未合并HBV（78%）或HCV（75%）感染，结果发现患者使用抗PD-1抗体派姆单抗（pembrolizumab）的ORR值为17%。此结果与本项研究结果相当，说明病毒感染不影响ICIs对肝细胞癌患者的疗效。临床试验Keynote-010（NCT01905657）报道非小细胞肺癌患者使用抗PD-1抗体纳武单抗（nivolumab）和多西紫杉醇的ORR值分别为18%和9%。在临床试验NCT01642004和NCT01673867中，非小细胞肺癌患者使用纳武单抗作为二线药物治疗的ORR值分别为20%和19%。尽管在本项研究中患者数量较少，但多线治疗后的非小细胞肺癌患者使用ICIs仍获得16.7%的ORR值。既往研究显示，未合并HBV/HCV感染的患者中，恶性黑色素瘤患者一线治疗的ORR值为33%，二线治疗的ORR值为22%（NCT01866319，NCT01704287），这与本项研究的结果（32.4%）相似。以上多种类型肿瘤研究分析表明，HBV/HCV感染不会明显影响ICIs的疗效。
表2. 各类型肿瘤患者客观缓解率
临床前数据表明，长期抗病毒后耗竭状态的特异性CD8+T细胞功能可以在体外通过阻断PD-1获得恢复。在本项研究中的85例没有接受额外抗病毒治疗的HCV患者中，1例HCV负荷增加，32例HCV负荷减少，但没有人获得持续的病毒学应答。未接受抗病毒治疗(恩替卡韦或替诺福韦)的22例HBV患者中，2例出现HBV负荷升高和HBV相关HTE，其余均稳定。以上结果提示ICIs作为抗病毒药物还需进一步深入研究，如T细胞免疫球蛋白-3（TIM-3）和淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）等其他抑制性表面配体受体也应纳入研究。
感悟：该研究表明合并HBV/HCV感染的晚期肿瘤患者使用ICIs没有发生特殊的安全隐患。然而尽管病毒重新激活和病毒相关肝功能损伤的发生率均很低，活动性病毒性肝炎患者仍应密切监测肝功能，并在有适应症的情况下进行抗病毒治疗。
编译：张恋茹（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心）
修改：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心）
参考文献：
Safety and efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with HBV/HCV infection and advanced-stage cancer: A systematic review. Medicine (Baltimore). 2020 Jan;99(5):e19013. doi: 10.1097/MD.0000000000019013.
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