2014年9月美国FDA加速批准首个PD-1/PD-L1抗体—Keytruda用于其他治疗失败的晚期或不可切除的黑色素瘤，开启了PD-1/PD-L1抗体治疗肿瘤的新时代。
与传统疗法相比，PD-1/PD-L1抗体治疗最大的优势是疗效持久，有的晚期癌症患者甚至能实现临床治愈。此外，PD-1/PD-L1抗体免疫疗法还具有广谱抗癌（K药已在全球获批治疗12个适应症，O药获批9个适应症）、毒副反应小的特点。
然而，以往的临床数据显示，PD-1/PD-L1抗体单药有效率仅为20%-30%。那么，患者在选择PD-1/PD-L1抗体治疗前后，该如何预测可能的疗效？
PD-L1检测
2015年FDA批准Pembrolizumab可用于PD-L1表达≥50%且无明确驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，且PD-L1表达检测也写入了NCCN指南。PD-L1表达≥1%的NSCLC患者，可选择Pembrolizumab作为二线治疗。
多项研究表明，无论是PD-1/PD-L1抗体单药治疗还是免疫联合一线治疗，其疗效与PD-L1的表达水平均有密切的关系。
KEYNOTE-001临床试验数据显示，在接受Pembrolizumab治疗的晚期NSCLC患者中，PD-L1表达≥50%的患者客观缓解率（ORR）达到了45.3%，而PD-L1表达<1%的患者ORR仅为10.7%。
Nivolumab治疗NSCLC患者的Checkmate研究中，PD-L1表达>5%的肺腺癌患者ORR为36%，而PD-L1表达<5%的患者ORR为10%。
PD-L1的表达可以作为预测免疫疗法疗效的参考指标之一，但并非决定性指标。
肿瘤突变负荷（TMB）检测
已有文献报道，肿瘤TMB越高，则肿瘤表面产生的新抗原越多，引起机体的免疫反应越强。在接受PD-1/PD-L1抗体治疗的多种肿瘤患者中，客观缓解率与TMB的表达呈正相关，TMB表达水平越高，PD-1/PD-L1的疗效越好。
Checkmate 026研究显示，高TMB的患者在接受Nivolumab治疗后ORR为（47% vs 28%）无进展生存期（PFS，9.7个月 vs 5.8个月）均明显高于化疗组。
另一项临床研究将接受联合治疗的患者按照TMB表达高、中、低进行分组，发现三组的有效率分别为62%、20%、23%，中位总生存期为22个月、3.6个月、3.4个月。
继PD-L1之后，TMB逐渐成为预测肿瘤免疫疗法疗效的潜在生物标志物。同时已有的研究表明，TMB的表达与PD-L1的表达并无明显的相关性。这也就解释了为什么PD-L1表达阴性的患者对PD-1/PD-L1抗体药物也会有很好的应答。
错配修复缺陷/高微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）检测
错配修复功能缺陷（dMMR）与微卫星高度不稳定（MSI-H）是两种不同的检测指标但具有相似的临床指导意义，均与肿瘤的发生发展有着密切的关系。
2017年，美国FDA批准Keytruda用于治疗所有MSI-H或dMRR的实体瘤患者，这意味着PD-1/PD-L1成为了真正意义上的广谱抗癌药。
大约10%的结直肠癌患者是MSI-H或dMRR病人，dMRR/MSI-H的结直肠癌患者接受K药治疗后疾病控制率为89%，客观缓解率为50%。
因此，dMMR/MSI-H也成为了预测PD-1/PD-L1 抗体疗效的重要生物标志物。
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测
研究显示，TIL的数量与患者的生存时间密切相关，TIL越多，PD-1/PD-L1抗体的有效率越高。
《Nature Medicine》 在2019年3月发表的一项针对局部晚期恶性黑色素瘤患者的新辅助PD-1抗体临床试验显示，PD-1抗体起效的关键是外周血及肿瘤组织中TIL大量扩增并迁移到肿瘤病灶，从而发挥抗癌作用。
该研究指出，通过检测PD-1治疗前后外周血CD8阳性T细胞中Ki67的比例变化，可以预测PD-1抗体是否起效。
临床研究发现，在多种肿瘤中，TIL高表达PD-L1的肿瘤对阿特珠单抗有免疫反应。
PD-L1表达联合TIL的检测，有望更有效地筛选PD-1/PD-L1抗体治疗获益的人群。
其他检测指标
随着PD-1/PD-L1抗体研究的不断深入，除了上述几种检测指标，还有通过血液中突变基因的浓度（ctDNA）、CTC、IL-8等指标来反映肿瘤的负荷，进而预测PD-1/PD-L1抗体的疗效。
PD-L1与TIL是肿瘤微环境中炎性生物标志物，而TMB、dMMR/MSI-H是肿瘤抗原性突变指标，目前PD-L1和dMMR/MSI-H检测已成为临床试验免疫治疗的生物标志物。
以上这些检测指标并非金标准，已有的临床数据仅供参考，具体用药需要根据患者的实际情况综合判断。
相信随着肿瘤免疫机制研究的深入和PD-1/PD-L1抗体的不断应用，预测免疫治疗疗效的标志物研究将会更加精准、完善，从而进一步推动PD-1/PD-L1抗体免疫的精准化治疗进程。
对于基因检测结果没有明确指示在PD-1/PD-L1抗体药物治疗中获益大或者没有接受过基因检测的患者，也并非完全没有机会使用PD-1/PD-L1抗体。在肿瘤免疫治疗2.0时代，PD-1/PD-L1抗体作为一种基础用药，可以联合化疗、靶向治疗打破生物标志物的限制。目前，PD-1抗体联合含铂化疗已成为晚期无驱动基因突变非小细胞肺癌的一线治疗，后续还有更多PD-1抗体联合化疗治疗多种实体肿瘤的临床试验正在开展。
如果国内的患者想要提前接受这种前沿的治疗方案，参加在国家药品监督管理局药品审评中心监管下的临床试验会是一种安全可靠的选择。想要了解更多关于PD-1/PD-L1抗体联合化疗治疗癌症的临床试验，请点击文末了解更多报名咨询。
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