2014年9月美國FDA加速批准首個PD-1/PD-L1抗體—Keytruda用於其他治療失敗的晚期或不可切除的黑色素瘤，開啟了PD-1/PD-L1抗體治療腫瘤的新時代。
與傳統療法相比，PD-1/PD-L1抗體治療最大的優勢是療效持久，有的晚期癌症患者甚至能實現臨床治癒。此外，PD-1/PD-L1抗體免疫療法還具有廣譜抗癌（K藥已在全球獲批治療12個適應症，O藥獲批9個適應症）、毒副反應小的特點。
然而，以往的臨床數據顯示，PD-1/PD-L1抗體單藥有效率僅為20%-30%。那麼，患者在選擇PD-1/PD-L1抗體治療前後，該如何預測可能的療效？
PD-L1檢測
2015年FDA批准Pembrolizumab可用於PD-L1表達≥50%且無明確驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療，且PD-L1表達檢測也寫入了NCCN指南。PD-L1表達≥1%的NSCLC患者，可選擇Pembrolizumab作為二線治療。
多項研究表明，無論是PD-1/PD-L1抗體單藥治療還是免疫聯合一線治療，其療效與PD-L1的表達水平均有密切的關係。
KEYNOTE-001臨床試驗數據顯示，在接受Pembrolizumab治療的晚期NSCLC患者中，PD-L1表達≥50%的患者客觀緩解率（ORR）達到了45.3%，而PD-L1表達<1%的患者ORR僅為10.7%。
Nivolumab治療NSCLC患者的Checkmate研究中，PD-L1表達>5%的肺腺癌患者ORR為36%，而PD-L1表達<5%的患者ORR為10%。
PD-L1的表達可以作為預測免疫療法療效的參考指標之一，但並非決定性指標。
腫瘤突變負荷（TMB）檢測
已有文獻報道，腫瘤TMB越高，則腫瘤表面產生的新抗原越多，引起機體的免疫反應越強。在接受PD-1/PD-L1抗體治療的多種腫瘤患者中，客觀緩解率與TMB的表達呈正相關，TMB表達水平越高，PD-1/PD-L1的療效越好。
Checkmate 026研究顯示，高TMB的患者在接受Nivolumab治療後ORR為（47% vs 28%）無進展生存期（PFS，9.7個月 vs 5.8個月）均明顯高於化療組。
另一項臨床研究將接受聯合治療的患者按照TMB表達高、中、低進行分組，發現三組的有效率分別為62%、20%、23%，中位總生存期為22個月、3.6個月、3.4個月。
繼PD-L1之後，TMB逐漸成為預測腫瘤免疫療法療效的潛在生物標誌物。同時已有的研究表明，TMB的表達與PD-L1的表達並無明顯的相關性。這也就解釋了為什麼PD-L1表達陰性的患者對PD-1/PD-L1抗體藥物也會有很好的應答。
錯配修復缺陷/高微衛星不穩定（dMMR/MSI-H）檢測
錯配修復功能缺陷（dMMR）與微衛星高度不穩定（MSI-H）是兩種不同的檢測指標但具有相似的臨床指導意義，均與腫瘤的發生發展有著密切的關係。
2017年，美國FDA批准Keytruda用於治療所有MSI-H或dMRR的實體瘤患者，這意味著PD-1/PD-L1成為了真正意義上的廣譜抗癌藥。
大約10%的結直腸癌患者是MSI-H或dMRR病人，dMRR/MSI-H的結直腸癌患者接受K藥治療後疾病控制率為89%，客觀緩解率為50%。
因此，dMMR/MSI-H也成為了預測PD-1/PD-L1 抗體療效的重要生物標誌物。
腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）檢測
研究顯示，TIL的數量與患者的生存時間密切相關，TIL越多，PD-1/PD-L1抗體的有效率越高。
《Nature Medicine》 在2019年3月發表的一項針對局部晚期惡性黑色素瘤患者的新輔助PD-1抗體臨床試驗顯示，PD-1抗體起效的關鍵是外周血及腫瘤組織中TIL大量擴增並遷移到腫瘤病灶，從而發揮抗癌作用。
該研究指出，通過檢測PD-1治療前後外周血CD8陽性T細胞中Ki67的比例變化，可以預測PD-1抗體是否起效。
臨床研究發現，在多種腫瘤中，TIL高表達PD-L1的腫瘤對阿特珠單抗有免疫反應。
PD-L1表達聯合TIL的檢測，有望更有效地篩選PD-1/PD-L1抗體治療獲益的人群。
其他檢測指標
隨著PD-1/PD-L1抗體研究的不斷深入，除了上述幾種檢測指標，還有通過血液中突變基因的濃度（ctDNA）、CTC、IL-8等指標來反映腫瘤的負荷，進而預測PD-1/PD-L1抗體的療效。
PD-L1與TIL是腫瘤微環境中炎性生物標誌物，而TMB、dMMR/MSI-H是腫瘤抗原性突變指標，目前PD-L1和dMMR/MSI-H檢測已成為臨床試驗免疫治療的生物標誌物。
以上這些檢測指標並非金標準，已有的臨床數據僅供參考，具體用藥需要根據患者的實際情況綜合判斷。
相信隨著腫瘤免疫機制研究的深入和PD-1/PD-L1抗體的不斷應用，預測免疫治療療效的標誌物研究將會更加精準、完善，從而進一步推動PD-1/PD-L1抗體免疫的精準化治療進程。
對於基因檢測結果沒有明確指示在PD-1/PD-L1抗體藥物治療中獲益大或者沒有接受過基因檢測的患者，也並非完全沒有機會使用PD-1/PD-L1抗體。在腫瘤免疫治療2.0時代，PD-1/PD-L1抗體作為一種基礎用藥，可以聯合化療、靶向治療打破生物標誌物的限制。目前，PD-1抗體聯合含鉑化療已成為晚期無驅動基因突變非小細胞肺癌的一線治療，後續還有更多PD-1抗體聯合化療治療多種實體腫瘤的臨床試驗正在開展。
如果國內的患者想要提前接受這種前沿的治療方案，參加在國家藥品監督管理局藥品審評中心監管下的臨床試驗會是一種安全可靠的選擇。想要了解更多關於PD-1/PD-L1抗體聯合化療治療癌症的臨床試驗，請點擊文末瞭解更多報名諮詢。
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