癌症細胞
Cancer Cell
癌症研究的概念
韓寶惠，上海交通大學附屬上海市胸科醫院呼吸內科主任，博導，上海市領軍人才；擅長肺癌生物免疫靶向治療。
近日，2018年諾貝爾醫學獎得主新鮮出爐，獲獎者分別為對腫瘤免疫療法做出傑出貢獻的美國得克薩斯大學安德森癌症中心教授詹姆斯·艾利森和日本京都大學的本庶佑教授。
腫瘤免疫療法第一次進入公眾視野離不開一個名字，魏則西。2016年4月12日，他因滑膜肉瘤晚期於家中離世，享年24歲。其生前進行過4次腫瘤免疫治療，一時間DC-CIK免疫療法變成了殺死魏則西的罪魁禍首，而腫瘤免疫療法也讓大眾望而卻步。
據當時媒體報道，DC-CIK免疫療法是一種被美國淘汰了的治療手段，腫瘤免疫療法也被冠為腫瘤界“商業羔羊”的代名詞。為何“落後”的腫瘤免疫療法反被諾獎青睞？DC-CIK免疫療法真是癌症患者的殺手嗎？為此本報特邀上海交通大學附屬上海市胸科醫院副院長韓寶惠教授一同解讀其中奧秘。
腫瘤免疫療法源於十九世紀
韓寶惠告訴記者：“腫瘤免疫療法並不是21世紀才橫空出世的創新治療手段，早在100多年前，醫生就曾將粉碎後的腫瘤組織接種到患者皮下，想以此激發免疫活動，從而產生抗體，再把腫瘤排異掉。但實踐證明腫瘤細胞非常聰明，惡性腫瘤細胞可在生長時釋放很多細胞因子。這些因子通過‘收買’人體免疫系統中的T淋巴細胞，抑制其生長，如此便可在看到它時‘繳械投降’，放棄攻擊。”
1893年，紐約骨科醫生威廉姆·科利意外發現骨肉瘤患者在術後被化膿性鏈球菌感染竟能使腫瘤消退。1965年，美國癌症協會將此種免疫療法“科利毒素”納入到“未經證實的癌症治療方法”行列。20世紀80年代，免疫療法雖然贏來了第二次熱潮，但大部分治療手段未能通過嚴格的臨床驗證，缺乏有力的循證醫學證據。
“免疫和腫瘤的關係簡單講，就是人體有一個防禦系統，它的免疫防線是很嚴密的。當人體生了腫瘤，腫瘤比免疫系統還要聰明，它會突破這道免疫防線。腫瘤早期的生長以局部為主，只伴有一些相對性的小轉移，這個時候用多學科治療方法比較有效。只要找到特異性抗原相對應的點，再合成抗體即可抑制腫瘤發展。”韓寶惠說。
“但真正能找到腫瘤特異性抗原的組織是非常少的，這些點大都是和正常組織沒有辦法區分的，這也是之前的免疫學家們沒有太大突破的原因。”韓寶惠解釋道。“腫瘤免疫研究一直進展不明顯，方向有點偏差。因此，單靠發現腫瘤細胞的特異性抗原以及來合成抗體治療，收穫甚微。”
諾獎得主發現了免疫剎車機制
據諾貝爾生理學或醫學獎評選委員會新聞發佈會官宣，詹姆斯·艾利森首先發現阻斷CTLA-4能使免疫系統中的T淋巴細胞被激活，攻擊癌細胞，還首次研發出了用於腫瘤免疫療法的CTLA-4抗體。本庶佑首先發現PD-1是激活T淋巴細胞的誘導基因，其後續研究揭示了PD-1是免疫反應的負調節因子。
韓寶惠指出：“諾獎得主發現了免疫負性調節機制，可理解為免疫剎車機制。人體生了腫瘤，是免疫防線出現漏洞，免疫療法就是找到並解決掉這個漏洞。PD-1、CTLA-4療法不同於DC-CIK免疫療法，非依靠免疫細胞回輸激發免疫活動，提高免疫作用。它更像木桶修補術，若不堵住漏洞，只拼命加水，漏洞反而會擴大。免疫缺陷的防線點就好比機體有漏洞，發現了免疫檢查點，就找到了免疫負性調節的相互關係。腫瘤細胞可以上調PD-1和PDL-1使之結合，它們的結合就像一個矛，抑制T淋巴細胞表達，而在二者中間加的塞子，就是單抗，通過阻斷二者的接觸，解除免疫負性調節對T淋巴細胞的抑制，使之重新攻擊腫瘤細胞，令其無法擴散生長。”
腫瘤免疫療法非萬能神藥
最後，韓寶惠提醒讀者：“免疫療法只能解決一部分對其有效的腫瘤問題，目前尚不能根治腫瘤。現階段其僅處於半精準的發展中環節，還未達到靶向治療的水平。但應用免疫療法前需要分析免疫環節裡面哪個環節出問題了，再有針對性地設計免疫療法方案，切忌在不瞭解免疫缺陷點的情況下治療。免疫療法不是萬能的，也不是終末期患者的救命草，只有在正確的時間，選擇正確的藥物，才能取得良好的效果。如果用藥時間不對，選擇對象不對，指徵不對，就容易發生魏則西的悲劇。”
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關鍵字: 腫瘤 本庶佑 諾貝爾生理學或醫學獎
