腫瘤—免疫系統相互作用圖

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正文

對於一名癌症患者而言，什麼樣的治療才是最好、最有效的治療呢？接下來，我們將通過幾個病例，全面地介紹腫瘤與人體免疫系統之間的相互作用，並且將重點介紹相關的生物標誌物，以幫助大家為每一位癌症患者選擇最合適的治療方案。

腫瘤—免疫系統相互作用圖。這幅雷達圖一共向我們展示了腫瘤—免疫系統相互作用的七個方面，以及相關的一些生物標誌物（其中有一些是已經確定的標誌物，有一些是非常有前途的潛在標誌物，這些以斜體標示）。圖中藍色標示的是我們希望看到的狀態，紅色標示的是我們越來越不希望看到的狀態。黑色線條表示了某一個患者的具體狀況。以圖中這個患者為例，他比較適合單獨使用PD-1抑制劑，而不是PD-1聯合CTLA-4抑制劑療法。

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全面瞭解腫瘤與人體免疫系統之間的相互作用，非常有助於我們開展個體化抗癌治療。

腫瘤免疫治療（cancer immunotherapy）對臨床抗癌治療工作的影響越來越大了。不過，各種免疫療法還處在各自為政的狀態，只針對腫瘤與機體免疫系統相互作用中的某一個方面在發揮作用。那麼對於一名癌症患者而言，什麼樣的治療才是最好、最有效的治療呢？接下來，我們將通過幾個病例，全面地介紹腫瘤與人體免疫系統之間的相互作用，並且將重點介紹相關的生物標誌物，以幫助大家為每一位癌症患者選擇最合適的治療方案。

我們在描繪這幅“腫瘤—免疫系統相互作用圖”時主要考慮兩點。腫瘤與機體免疫系統相互作用的結果是以大量無關參數為基礎的，比如腫瘤的異質性（foreignness）和T細胞抑制機制（T cell–inhibitory mechanisms）等參數。而且，這些參數的價值是因人而異的。比如，對於某些患者而言，腫瘤特異性T細胞免疫反應的腫瘤內抑制問題就是唯一需要解決的問題，可是還有一部分患者的最大問題卻是腫瘤的異質性不足，無法引出機體T細胞抗腫瘤免疫反應，而不是T細胞反應被抑制。由於腫瘤與機體的免疫系統之間存在著千絲萬縷的相互作用，所以在抗癌個體化治療的工作中，一定要綜合評價各個生物標誌物指標。

在我們這幅圖裡，T細胞的活性決定了最終的抗癌效果，但這決不是說腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages）及微生物組（microbiome）調控等其它因素就沒有價值。而且，其它這些相關的干預措施最終也會起到增強T細胞活性的作用。我們將開展更進一步的研究來證實它們彼此之間的相互作用。目前，我們對腫瘤與機體免疫系統之間相互作用的理解還不夠全面，還處在靜態的、片面化認識的階段。因此，我們急需新的生物標誌物來指導下一步的工作，同時有一些價值不大的生物標誌物也應該被淘汰了。依靠七種不同的參數就可以構建出一幅腫瘤—免疫系統相互作用圖的框架，接下來，我們將對這些參數進行詳細的介紹。

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腫瘤的異質性問題

抗原呈遞細胞誘導T細胞免疫反應需要先呈遞出MHC連接的（異源）肽段。這些MHC複合物中的肽段可能是來自腫瘤的自體肽段（即表達異常的蛋白質），也可能是來自病毒或突變基因的編碼產物（即一種新型的抗原）。T細胞活化之後會引發什麼樣的免疫反應取決於細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（ CTLA-4）和細胞程序死亡蛋白1（PD-1）等T細胞檢查點（T cell checkpoints）蛋白的調控作用。

最近的研究數據表明，人體腫瘤的異質性主要是由新型抗原的表達情況來決定的。在對黑色素瘤（melanoma）和非小細胞肺癌（non–small cell lung cancer）的研究中發現，腫瘤突變的情況（代表腫瘤新型抗原的多少）與人體T細胞免疫反應檢查點抑制劑（T cell checkpoint inhibitors）的被抑制情況，這兩者之間的對決對於患者的病情至關重要。PD-1對DNA錯配修復機制有障礙的腫瘤細胞的阻滯作用也與腫瘤的異質性有關，這也是決定抗PD-1免疫抗癌療法療效的關鍵。除此之外，較低的腫瘤內遺傳異質性（genetic heterogeneity）似乎也與T細胞免疫反應檢查點阻滯作用有關，這也間接證明了克隆新抗原（clonal neoantigens）的主導地位。

不過突變的程度並不能夠很好地反映腫瘤異質性的大小，因為這沒有反映自體抗原識別在機體抗癌免疫反應中起到的作用。而且，每一個突變並不一定都能夠產生新抗原，這些突變只不過有可能會帶來新抗原，，每一個突變就好像是一張彩票，雖然有可能會中大獎，但並不是100%會中獎。因此，雖然腫瘤的異質性高極有可能意味著突變也非常多，但是我們只能根據腫瘤的異質性來判斷腫瘤裡含有中等程度的突變還是較少的突變，需要做更精細的分析才能夠得到準確的答案。

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機體免疫狀況的問題

我們在臨床上都會對患者的機體免疫狀況進行評估，這絕對是很有必要的。黑色素瘤患者體內的淋巴細胞數量下降往往提示我們，使用CTLA-4抑制療法可能不會取得較好的治療效果。中性粒細胞與淋巴細胞的比值也與免疫抗癌療法預後較差有關。黑色素瘤患者體內嗜酸性粒細胞的數量升高，預示著使用抗CTLA-4抗體治療會取得比較好的治療效果。此外，血液中骨髓來源的抑制性細胞（suppressor cell）的數量似乎與免疫抗癌療法的預後呈負相關關係。因此，我們只需要簡單地驗一下血，對患者機體的免疫狀況做一番評估，就能夠判斷出使用免疫檢查點抑制劑抗癌療法是否會取得比較好的治療效果。從理論上說，機體免疫狀況與治療預後之間的相關性也能夠反映機體是否產生或維持著全身系統性腫瘤特異性T細胞反應。從另一個角度來說，全身免疫機能低下也預示著腫瘤內免疫抗癌作用更加不足。不過無論如何，我們都應該嘗試一下能夠逆轉全身免疫機能低下的藥物或療法，看看是否能夠增強檢查點抑制劑的功效。利用能夠從多個角度對免疫細胞以及相關蛋白進行評價的新技術，也很有可能會為我們提供一些新的參數，幫助我們更好地評估人體的免疫功能，從而更準確地預測免疫抗癌療法的治療效果。

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免疫細胞浸潤的問題

在T細胞介導的抗癌免疫反應中有一個非常明顯的特徵，就是在腫瘤組織中有腫瘤反應性T細胞（tumor-reactive T cell）浸潤。如果缺少這種T細胞浸潤過程，那就說明T細胞活化步驟有缺陷，可能是因為腫瘤相關的纖維化，或者是腫瘤相關血管的通透性較低，亦或是缺少T細胞趨化因子等原因所致。CXCL9和CXCL10這兩種能夠與CXCR3受體結合的細胞因子都屬於同一條細胞信號通路，該信號通路就能夠增強PD-1抑制劑的治療功效，這也從一個側面說明了T細胞趨化因子在免疫抗癌治療中的作用。而且CD8⁺T細胞浸潤速度加快也能夠改善抗PD-1免疫抗癌治療的預後，這也從另一個方面印證了上述假設。

腫瘤內T細胞浸潤的程度可能還是其它腫瘤免疫作用導致的結果。比如，在浸潤T細胞識別腫瘤細胞的時候，由γ干擾素誘導產生的CXCL9和CXCL10就能夠起到強化T細胞招募正反饋的作用。因此，如果缺少T細胞浸潤這個過程，可能意味著多個環節出了問題，比如腫瘤異質性不夠高、T細胞活化不足、T細胞招募不足等。如果能夠準確地判斷上述具體哪一個環節出了問題，就能夠為我們的臨床治療提供更加清晰、明確的指引和幫助。從這個角度來說，穩定的轉錄調控因子β連環蛋白（β bcatenin ）以及CD103

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檢查點蛋白缺失的問題

在很多情況下，T細胞檢查點蛋白及其配體的表達情況，也極有可能成為一個非常有價值的分子標誌物，因為這能夠反映很多特異性治療靶點的相關信息，並且也能夠讓我們對腫瘤特異性T細胞反應有一個更加全面的瞭解。以黑色素瘤為例，細胞程序死亡配體蛋白1（ PD-L1）的表達增多就預示著使用PD-1和CTLA-4抑制劑會取得比較好的治療效果。對於PD-1抑制劑而言，PD-L1表達增高意味著存在治療靶點，而對於CTLA-4抑制劑而言，PD-L1表達增高則意味著腫瘤特異性免疫反應較強，這是因為α和β干擾素都能夠誘導PD-L1表達。不過，腫瘤細胞也可以不依賴干擾素來表達PD-L1蛋白。為了更進一步穩固PD-L1作為分子標誌物的地位，我們還需要在臨床中進一步對T細胞誘導及腫瘤細胞自身表達的PD-L1蛋白進行檢驗。比如，我們可以對腫瘤細胞表達的PD-L1和干擾素同時進行檢測，也可以對腫瘤組織內T細胞上提示活化衰竭級聯反應的分子標誌物進行檢測。

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缺少可溶性抑制因子的問題

腫瘤炎症相關因子有助於腫瘤病情進展。中性粒細胞、γδ細胞以及分泌促炎症因子的巨噬細胞都能夠反映這種炎症反應的程度。白介素1和白介素6都能夠促使C反應蛋白（C-reactive protein, CRP）的表達，而我們都知道，C反應蛋白在臨床上就是一個反映腫瘤相關炎症反應的常用指標。小鼠動物模型告訴我們，腫瘤來源的前列腺素E2能夠促進炎症反應，主要特徵就是白介素6、CXCL1和粒細胞集落刺激因子大量表達。如果抑制黑色素瘤細胞表達前列腺素E2，就能夠使腫瘤局部微環境變成1型干擾素佔優勢的狀態，看到較好的T細胞抗癌反應。這些研究結果表明，如果抑制了T細胞反應，就有可能抑制腫瘤炎症反應的促腫瘤作用。同樣，CRP或血沉等炎症反應指標升高也提示我們，使用抗CTLA-4抗體治療的預後不會太好，不過如果在腫瘤組織中發現了干擾素基因信號，那麼使用PD-1抑制劑就會取得比較好的治療效果。還有很多其它的可溶性抑制分子極有希望成為有價值的分子標誌物，其中之一就是吲哚胺2,3雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase），在小鼠動物試驗中發現，該分子能夠干擾抗CTLA-4抗體介導的抗腫瘤反應。

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缺少腫瘤代謝抑制功能的問題

在健康細胞裡，通過糖酵解作用，丙酮酸（ pyruvate）都會進入三羧酸循環（Krebs cycle）進行代謝。在缺氧的條件下，丙酮酸會由乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）轉換成乳酸鹽（lactate），並排出至細胞外。可是腫瘤細胞即便在氧氣供應豐富的情況下，也還是會進行LDH反應。血液中LDH濃度升高往往預示著CTLA-4和PD-1抑制劑治療預後不佳，3期臨床試驗也證實了這一點。乳酸（Lactic acid ）和局部較低的pH值都會影響關鍵的T細胞功能，比如分泌白介素2和γ干擾素等細胞因子的能力，細胞的增殖能力以及裂解腫瘤細胞的能力，這也從一個側面說明LDH的確是一個有價值的生物標誌物。小鼠動物模型研究發現，腫瘤內缺氧以及缺乏葡萄糖的情況也值得我們注意，這也可能成為一個有價值的生物標誌物。

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腫瘤對免疫效應因子敏感性的問題

在臨床前模型中發現，腫瘤細胞對免疫系統的“可見度”降低，以及對T細胞殺傷作用的抵抗都是腫瘤逃避機體免疫清除作用的機制，在人體腫瘤研究中也發現了抗原呈遞途徑組份失活的現象。不過即便抗原呈遞組份作用失效，抗原呈遞細胞還是可以通過交叉呈遞（cross-presentation）腫瘤細胞抗原，使機體將腫瘤視作異物，但是腫瘤細胞識別的最終階段還是會受到影響。到目前為止，還沒有研究能夠將MHC表達或細胞凋亡機制障礙與CTLA-4或PD-1抑制劑的臨床預後給聯繫起來。從腫瘤細胞對免疫效應因子敏感性這個層面去分析免疫抗癌藥物的耐藥性問題，不僅對我們尋找最合適進行免疫治療的患者有幫助，同時也有助於我們發現能夠對人體腫瘤細胞施加進化壓力（Darwinian pressure）的T細胞效應因子作用機制。我們通常都認為，

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展望

通過前面的介紹，我們可以總結出在開展腫瘤免疫治療的時候，應該先問問以下幾個問題：患者機體免疫系統是否將腫瘤視作了異物？患者機體免疫功能是否足夠？有證據能夠表明效應T細胞浸潤進腫瘤組織內嗎？是否有檢查點蛋白、可溶性因子或代謝因素影響效應T細胞的作用？腫瘤細胞對T細胞反應是否敏感？我們可以從腫瘤基因組、免疫組化、外周血檢測等檢測結果中瞭解到上述相關信息。這些檢查項目有助於我們繪製出腫瘤—免疫系統相互作用圖，我們既可以在治療前繪製這幅圖，也可以同時在治療中繪製這幅圖。瞭解整個病情的變化情況。

當然，腫瘤—免疫系統相互作用圖也需要不斷髮展和完善，比如增加新的、能夠反映T細胞活化情況的生物標誌物。根據最新研究進展繪製的腫瘤—免疫系統相互作用圖有助於我們更清楚地判斷每一位患者體內發生的腫瘤—免疫系統相互作用，從而更加有針對性地制定出個體化的治療方案。

來自：生命奧秘

Christian U. Blank, John B. Haanen, Antoni Ribas & Ton N. Schumacher. (2016) The “cancer immunogram”. Science, 352:658-660.Eason/編譯

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