秦叔逵教授：2019 年免疫治療 HCC 撲朔迷離，2020 年前景如何？

原發性肝癌，主要類型為肝細胞癌（HCC），是全球常見病，在我國尤其高發，嚴重威脅人類生命健康，廣受重視。

2019 年，HCC 免疫治療的臨床研究可謂「霧裡看花，撲朔迷離」。先是在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公佈 CHECKMATE-459 和 KEYNOTE-240III 期驗證性臨床研究，即單用免疫檢查點抑制劑（納武利尤單抗）一線或帕博利珠單抗二線治療晚期 HCC 的最終結果，均為失敗。

後來又分別在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會和 ESMO-亞洲會議上，公佈了帕博利珠單抗聯合抗血管生成藥物侖伐替尼的 KEYNOTE-524/Study 116 開放標籤單臂 Ib 期臨床研究，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗一線治療 HCC 的 IMbrave-150 III 期研究結果，還有在中國臨床腫瘤學年會學會（CSCO）年會上公佈了卡瑞利珠單抗二線治療 HCC 大樣本的Ⅱ期臨床研究數據，全為陽性。

這些研究的結果，真正是「大起大落，喜憂參半」。

儘管如此，繼免疫治療在局部晚期和轉移性非小細胞肺癌治療等大放異彩之後，讓我們再次看到基於 PD-1/PD-L1 單抗的系統治療已經成為攻克「癌中之王」的一把利器，將為 2020 年全球和中國肝癌治療的臨床實踐帶來巨大的變革。

2020 年初，中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長兼肝癌專家委員會主任委員、解放軍東部戰區總醫院全軍腫瘤中心秦叔逵教授在「大默無限 - 默沙東腫瘤高峰論壇」上，就 2019 年免疫治療 HCC 重要研究的進展進行了上述點評，深入淺出地闡述了有關研究結果對於 2020 年及未來的 HCC 臨床實踐的重要意義。記者記錄了部分內容，在此發表以饗讀者。

PD -1 單抗單藥治療 HCC 的臨床研究結果帶來了什麼啟示？

秦叔逵教授：CHECKMATE-040 和 KEYNOTE-224 兩項研究，開啟了免疫檢查點抑制劑治療 HCC 的新時代。

2017 年 9 月 23 日

美國 FDA 依據 CHECKMATE-040 研究結果，有條件地批准了納武利尤單抗二線治療晚期 HCC。

2018 年 11 月 9 日

美國 FDA 根據 KEYNOTE-224 研究結果，有條件地批准了帕博利珠單抗二線治療晚期 HCC。

2019 年

在 2019 年兩項確證性 III 期臨床研究 CHECKMATE-459 和 KEYNOTE-240 研究結果相繼公佈。

KEYNOTE-240 研究是評估帕博利珠單抗聯合最佳支持治療（BSC）二線治療經索拉非尼治療失敗進展的晚期 HCC 的有效性和安全性。參考先前的 KEYNOTE-224 單臂研究結果，業界曾經普遍認為 KEYNOTE-240 研究毫無疑問必將獲得成功，而是結果大跌眼鏡，居然是一個陰性結果。實際上，帕博利珠單抗已顯示了總生存（OS）獲益，中位 OS 達到 13.9 個月，比安慰劑對照組延長了 3.3 個月，可是這種差異沒有達到預設的具有統計學意義的數值。究其原因，主要是由於輕敵大意，試驗設計上存在明顯的缺陷。

2019 年 ASCO 大會公佈的 KEYNOTE-240 研究中的 OS 曲線圖

比如，首先是該研究的設計者並不瞭解肝癌的特殊性，統計學設計上有瑕疵。KEYNOTE-240 研究完全是生搬硬套肺癌的臨床試驗模式，設立了 OS 和無進展生存期（PFS）雙主要終點，分散 α 值且分配不當，還進行了 2 次中期分析，白白消耗了一些α值；其次，研究設計者盲目自信，對兩組可能的差異和陽性結果期望值過高，為了加快和省錢，樣本量區區僅有 403 例；

再者，沒有評估考慮到已經問世多個創新型抗腫瘤藥物，可用於治療 HCC，也沒有考慮到受試者後續還可能接受其它 PD-1/PD-L1 單抗，或者參與其它的臨床研究；沒有去設法控制和預設敏感性分析，並且事先與 FDA 有效溝通，等等。這些因素都對主要終點數據產生干擾，不利影響很大。

CHECKMATE-459 則是一項納武利尤單抗與索拉非尼一線治療肝癌頭對頭比較的三期研究，也沒有獲得預期的結果。

2019 年 ESMO 大會公佈的 Checkmate-459 研究中的 OS 曲線圖

此外，在這兩項國際多中心研究中，非病毒感染引起的肝癌病人都超過 40% 以上，這也是這兩個研究沒有成功的一個重要原因。

總體而言，這兩項研究的設計者對於肝癌診斷、治療和研究的複雜性都認識不足，缺乏相應的經驗，在設計上過於激進和草率，沒有認真聽取臨床專家的意見，因此，只能是折戟沉沙。但全面評估和仔細分析，採用 PD-1 單抗免疫治療 HCC 還是具有重要的臨床價值的。

目前，常常有肝癌病人前來詢問是否還能使用 PD-1 單抗進行治療？我們的回答是雖然上述兩項三期研究沒有達到預期的結果，但是可以看到，PD-1 單抗治療可以明顯地提高客觀有效率，並且有生存獲益的趨勢，只是由於該研究設計上有問題、期望值過高以及後續治療的干擾等，才造成如此的陰性結果；結合新的研究進展和臨床經驗，不必因噎廢食，還是可以酌情考慮採取 PD-1/PD-L1 單抗為主的聯合治療。

我國 HCC 患者與歐美人群存在許多不同，在我國的肝癌臨床研究的設計和實施時，是否需要根據國情「量體裁衣」？

秦叔逵教授：亞洲的肝癌，特別是中國的肝癌，與歐美國家的肝癌存在著許多的差異，包括髮病病因、流行病學特點、分子生物學行為、臨床表現和分期、治療策略與方法，特別是預後的不同，即所謂的高度的異質性（heterogenesis）。

比如，在我國，不能做手術或者介入等局部治療的晚期 HCC 病人，如果僅僅採取支持對症治療，自然的生存期平均只有 3～4 個月，而在歐美，則在 9～11 個月之久。還有，我國的 HCC 大多數都是乙型肝炎病毒感染引起的；而歐美的 HCC 過去多與丙型肝炎感染有關，現今則與非病毒感染因素（包括酒精性肝病和非酒精性肝病）密切相關，而後一類晚期 HCC 患者對於免疫治療不敏感，療效比較差。

因此，我國的肝癌研究和治療不能夠照搬照抄國外的那一套，必須結合國情，病情和藥物遺傳學等進行改良。

比如，在日常診療和臨床研究時，都要高度重視基礎肝病（包括病毒性肝炎、肝硬化、肝功能異常和相關併發症），進行有效的全程管控。而在設計臨床研究的時，也不能照抄拷貝歐美的方案。在以亞洲（主要是中國）HCC 患者為主的 KEYNOTE-394 三期臨床研究設計時，我們就充分地考慮了國情、疾病和人種等方面的差異，積極吸取既往研究的經驗和教訓，與 KEYNOTE-240 研究具有許多的不同。

比如，我們只設立了 OS 作為單個主要終點，而沒有設立 PFS 或者 ORR 作為共同主要終點。這是因為在肝癌過去的研究中，PFS 和 ORR，並不像在肺癌、乳腺癌研究中那樣與 OS 獲益密切相關，只有在 PFS 風險危險因子（HR 值）降到 0.60 以下的時候，HCC 的中位 PFS 才與中位 OS 具有較好的相關性；而 ORR，雖然可以有所提高，但有的時候不能轉化為生存獲益。

所以在 KEYNOTE-394 研究當中，我們更加重視 OS 的延長。由於中國的肝癌比較複雜，不但要考慮積極治療腫瘤，還要考慮管理基礎肝病，還要考慮到它們之間的相互影響，所以需要對研究中所設立的具有統計學意義的閥值有一個正確合理的認識，並且要很好地去控制其它相關因素。

此外，還要充分考慮到患者的治療依從性問題。在歐美國家，醫患之間的信任度較高，患者能夠較好地遵守醫囑，所以在後續治療當中，患者也會很好地參考醫生的意見，不去使用沒有適應症的藥物，而許多中國患者則有病急亂投醫的傾向，或者喜歡自作主張。

在經過一線或二線治療進展後，患者往往會自行選擇用一些其他藥物，包括中草藥、抗腫瘤靶向藥物和免疫治療藥物，或者去參加其他臨床試驗。雖然我們能夠理解患者這種迫切求生的願望，但是這些對於後續研究結果及其分析干擾也是非常大的，必須事先考慮周全，想好如何應對。

所以，在 KEYNOTE-394 的研究設計上，我們規避了 KEYNOTE-240 研究中的多項缺點，期待獲得一個陽性結果。總之，在中國設計和開展肝癌臨床研究時，一方面要向西方國家學者認真學習，包括肝癌、肺癌、黑色素瘤和淋巴瘤等其他瘤種，採取免疫治療獲得的成功經驗和失敗的教訓，同時，必須也要充分考慮到中國的國情以及肝癌的複雜性等，創新設計，加強質控。

KEYNOTE-394 研究正在進行，其結果對於 PD-1 單抗二線治療 HCC 意義重大，當前的進展如何？

秦叔逵教授：如前所述，KEYNOTE-394 研究是二線治療 HCC 的亞太區國際多中心三期研究，特別以中國患者入組為主，在設計主要研究終點時，沒有像 KEYNOTE-240 研究那樣採用雙終點，只設了 OS 一個作為終點。

另外，在 KEYNOTE-240 研究時，預設具有統計學意義的 OS 值是比較激進的，危險風險降低比（HR）是 0.65，也就是要使死亡的風險降低 35%；而在 KEYNOTE-394 研究中 HR 值提高到 0.70，同時，樣本量擴大到了 454 例。

另外一個重要的調整是對全程肝炎病毒的防範和控制非常重視，特別加強了抗病毒、保肝、利膽的治療。另外，對照組患者（採用最佳支持治療和安慰劑）在出現進展後可能會選擇其他的後續治療，必然會對研究結果帶來明顯的影響；因此預設了敏感性分析，並且提前與藥監部門進行了充分的溝通。

KEYNOTE-394 研究已於 2019 年 11 月底順利完成全部病例入組，估計在 2020 年的第二季度會獲得結果數據。由於在研究設計上做了合理調整和嚴格實施全程管理，對於研究結果我是很有信心的，可以拭目以待。

KEYNOTE-524、IMbrave-150 以及卡瑞利珠研究的成功是否意味著 PD-1/PD-L1 單抗聯合抗血管生成藥物一線治療將成為未來 HCC 系統治療的「主力軍」？

秦叔逵教授：是的。免疫藥物聯合其他系統治療藥物，包括抗血管生成藥業已成為肺癌、惡性黑色素瘤以及腎細胞癌等惡性腫瘤的治療重要策略，而且在 HCC 的治療上已經嶄露頭角，取得了成功。多項免疫聯合治療方案已經獲得美國 FDA、歐洲 EMA 和我國 NMPA 等藥監部門的批准，正在積極開展臨床試驗；而依據 IMbrave-150 研究數據，有關申辦方已經向多國提出新適應症上市申請。

抗腫瘤血管生成治療其實與免疫的微環境有密切相關，比如，大分子抗腫瘤血管生成藥物貝伐珠單抗可以顯著改善腫瘤的微環境，便於 PD-1/PD-L1 單抗充分發揮作用；而 PD-1/PD-L1 單抗也有助於抗腫瘤血管生成，可以與貝伐珠單抗相輔相成，發揮增效協同作用。

KEYNOTE-524 研究是帕博利珠單抗聯合侖伐替尼一線治療晚期 HCC 的 1B 期研究，結果顯示 ORR 達到 44.8%，疾病控制率 (DCR) 高達 93.3%，同時，PFS 為 9.7 個月，mOS 長達 20.4 個月1。

編者注：侖伐替尼是一個多靶點的抗腫瘤分子靶向藥物，抑制參與腫瘤增殖的其它促血管生成和致癌信號通路相關的酪氨酸激酶受體抑制劑，還能夠選擇性抑制血管內皮生長因子（VEGF）受體（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3）和成纖維生長因子（FGF）受體（FGFR1，FGFR2，FGFR3）的激酶活性。

2018 年 9 月，在國內獲批用於治療未曾接受過系統治療的不可切除的 HCC。

2019 年 7 月 23 日，美國 FDA 根據 KEYNOTE-524 的 1B 期研究結果，已經授予侖伐替尼聯合帕博利珠單抗一線治療不適合局部治療的晚期不可切除的 HCC 以突破性治療方案（BTD）的指定，以加速該治療方案的研發和註冊。

2020 年 2 月 28 日， 我國 NMPA 正式授予 PD-L1 免疫檢查點抑制劑─阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗用於一線治療晚期不可切除的 HCC 的優先審評資格。

以侖伐替尼為代表的靶向治療一線治療 HCC 已經取得成功。2007 年索拉非尼上市後的 10 年間，多個 HCC 治療的靶向藥物的研發都接踵失敗，直到 2017 年以後，侖伐替尼頭對頭對比索拉非尼的大型（954 例）III 期臨床研究（REFLECT）才取得了成功：主要終點 mOS 上，侖伐替尼非劣效於索拉非尼（侖伐替尼組比索拉非尼組延長了一個月，但統計學上沒有達到明顯差異），而次要終點上，無論是 ORR，DCR， TTP 和 PFS，侖伐替尼均優於索拉非尼。另外，對於中國亞組和乙肝病毒相關 HCC，侖伐替尼的優勢更為明顯。

REFELECT III 期臨床研究結果的總人群的有關數據2

IMbrave-150 研究和 KEYNOTE-524 研究的成功，給我們帶來了莫大的驚喜和啟發。現在，我們正在緊鑼密鼓地開展帕博利珠單抗聯合侖伐替尼的 III 期臨床研究（LEAP-002），預期在 2020 年上半年就能結束全球的入組，參與該研究的中國團隊對該研究的設計和實施做出了重要貢獻，希望該研究能夠獲得預期的成功。

雖然免疫檢查點抑制劑治療有較好的療效，但是除了霍奇金淋巴瘤的客觀緩解率較高以外，治療多數腫瘤的客觀有效率也就在 20%-30% 之間，換而言之對於 70%-80% 的病人，其療效還不盡人意。所以光靠免疫單藥治療還不夠，我們必須提倡「聯合，精準，優化」三大策略。

其實，不只有我們醫生這麼想，患者和家屬也非常關注免疫聯合治療的進步。現在，許多患者和家屬的文化水平和衛生知識比較高，對於肝癌這樣一個難治的疾病，通過高度發達的資訊都能夠及時瞭解到最新的研究進展，因此，患者和家屬常常主動要求使用 PD-1/PD-L1 單抗的同時，聯合侖伐替尼，貝伐珠單抗、阿帕替尼或者含奧沙利鉑的系統化療。

一般情況下，如果患者經濟許可，體質狀況和肝腎功能好，沒有禁忌證，我們也會考慮和同意採取免疫聯合治療的，但是必須強調患者的充分知情同意和自願應用，因為聯合治療方案在還沒有獲得國家藥監局的批准；當然，還要求用藥過程中嚴密觀察、隨訪患者，及時防治不良反應。

臨床醫生應如何合理看待患者要求的「超適應證」使用免疫聯合抗腫瘤靶向或抗血管生成藥物？

秦叔逵教授：魯迅先生曾經說過：「世上本沒有路, 走的人多了, 便成了路。」科學總是要不斷積極探索，不可以守株待兔。我國有自己的特殊情況，不能生搬硬套國外的制度，而且適應症也總是從非適應症發展而來，也總有個研究的過程。比如，帕博利珠單抗，已經在 15 個瘤種獲批了 22 個適應症，但在我國只有在黑色素瘤和肺癌兩個瘤種上獲得批准了四個適應證，其它適應證的獲批肯定需要一個比較長的過程。

當然，在臨床實踐中選用藥物，首先必須考慮以我們國家 NMPA 批准的適應證作為依據。但是，往往有些適應症，由於種種原因在我國還沒有獲得批准。此時就要個案處理，首先，可以參考國際上, 特別是美國 FDA，歐盟 EMA 還有日本厚生省這三大藥政部門批准的適應證，因為這三個部門的標準是比較嚴格的。

我國已加入人用藥品註冊技術要求國際協調會議（ICH）3，從某種意義上講，我們也應該去主動認可或者參考已經加入 ICH 的發達國家藥監部門批准的適應症。其次，臨床決策時還應該遵循權威的臨床實踐指南、規範和專家共識。比如說，國家衛健委新發布的《原發性肝癌診療規範（2019 年版）》和中國臨床腫瘤學會（CSCO）制定的《原發性肝癌診療指南》推薦了帕博利珠單抗和納武利尤單抗作為 HCC 二線治療藥物。

參考上述依據而選擇臨床治療藥物，嚴格意義上講，並不是真正的「超適應症用藥」。另外，一些大型高質量的臨床研究的成功，其結果和數據，也具有重要的參考意義。但是，在臨床實踐中，需要把這些情況與患者及家屬進行很好的溝通和說明解釋，讓他們擁有充分的知情權和選擇權，權衡利弊，同時要做好觀察、隨訪工作。免疫治療腫瘤的同時，會帶來一些免疫相關的不良反應 (irAE)，主要是由於免疫過度激活造成的, 並且與化療和靶向治療藥物明顯不同，需要有效、及時地防範。瞭解和處理好各種 irAE 是我們醫師的職責所在。

綜上所述，毫無疑問，以免疫檢查點抑制劑為代表的新型免疫治療惡性腫瘤已經和正在帶來一個前所未有的革命性鉅變，也必將主導未來肝癌的系統治療。因此，腫瘤專科醫師應該主動學習、掌握有關先進知識，在臨床實踐中讓免疫治療能夠充分、適當地發揮重要作用，讓肝癌患者儘早獲得基於免疫治療及其聯合方案帶來的生存「紅利」。在中國肝癌高發難治，我們腫瘤醫師更應該積極努力，加強診斷、治療和研究，為攻克這一頑疾，為全球抗癌事業的進步做出重要貢獻。

參考文獻

1.Ikeda M, Sung M W, Kudo M, et al. A phase Ib trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Updated results. 2019 ESMO.

2.Kudo M, er al. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.

3.ICH：全稱國際人用藥品註冊技術協調會，1990 年啟動，1991 年召開第一屆會議，至今已召開五屆。該會議由歐盟、美國及日本發起，由三方成員國的藥品管理當局以及製藥企業管理機構等共同組成。此外，世界衛生組織的各成員國、加拿大和瑞典作為觀察員的身份參加會議，遵循 ICH GCP，以便這些國家和地區的衛生管理當局能夠最終相互接受各自臨床資料，用於人用藥品的註冊。2018 年 6 月 7 日，在日本神戶舉行的 ICH 大會上，中國國家藥品監督管理局加入，並且當選為 ICH 管理委員會成員。

題圖來源 | 站酷海洛

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