引言
新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）已在全球範圍內爆發，該流行病迅速傳播到212個國家，並被世衛組織宣佈為全球衛生緊急情況。目前還沒有臨床有效的疫苗或特定的抗病毒藥物可用於預防和治療COVID-19感染。因此，迫切需要高效、安全的特異性抗SARS-CoV-2藥物。
基於Mpro結構的藥物設計
SARS-CoV-2的主要蛋白酶(Mpro)是介導病毒複製和轉錄的關鍵酶。Mpro的活性位點在所有冠狀病毒的Mpros中高度保守，通常由四個位點(S1’、S1、S2和S4)組成。通過分析SARS-CoV Mpro(PDB ID：2H2Z)的底物結合口袋，中國科學院上海藥物研究所柳紅/蔣華良團隊聯合上海科技大學楊海濤/饒子和團隊和中國科學院武漢病毒所張磊砢/肖庚富團隊共同合作，設計併合成了兩個針對SARS-CoV-2 Mpro的新型抑制劑—擬肽類化合物11a和11b，兩者均表現出優異的抑制活性和較強的抗SARS-CoV-2感染活性。
活性測試
活性實驗研究表明，當藥物濃度為1µM時，11a和11b的抑制率分別為100%和96%。使用基於熒光共振能量轉移(FRET)試驗來測定IC50值。結果表明，11a和11b的IC50分別為0.053±0.005µM和0.040±0.002µM。
複合物晶體結構揭示結合模式
化合物11a和11b與SARS-CoV-2主蛋白酶複合物的晶體結構揭示了兩個化合物與Mpro的相互作用模式。11a醛基的C和SARS-CoV-2MPRO的催化位點Cys145形成了標準的1.8-Å C-S共價鍵。醛基的氧原子還通過與S1‘位點上殘基Cys145的主幹形成2.9-Å氫鍵，在穩定抑制劑的構象方面起著關鍵作用。11a的P1處 (S)-γ-內酰胺環與S1位點吻合良好。(S)-γ-內酰胺基團的氧與His163的側鏈形成2.7-Å氫鍵。Phe140的主鏈和Glu166的側鏈也參與穩定(S)-γ-內酰胺環，分別與其NH基團形成3.2和3.0-Å氫鍵。此外，11a鏈上的酰胺鍵分別與His164(3.2-Å)和Glu166(2.8-Å)主鍊形成氫鍵。P2位11a的環己基部分深入插入S2位，與His41的咪唑環堆積在一起。環己基還被Met49、Tyr54、Met165、Asp187和Arg188的側鏈包圍，產生廣泛的疏水相互作用。11b與11a顯示出類似的抑制劑結合模式。表明這兩個化合物具有相似的抑制機制，即兩種化合物均佔據底物結合口袋，阻斷SARS-CoV-2 Mpro的酶活性。
成藥性評估
此外，該團隊還對化合物11a和11b進行了藥代動力學特性評價以及體內毒性研究實驗，結果表明這兩個化合物均展示出良好的體內藥代動力學性質和安全性，有望開發成為抗SARS-CoV-2的新型抑制劑。
圖1. 新型SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制劑的設計策略及11a和11b的化學結構
圖片來源：Science
圖2. Mpro蛋白酶與11a和11b的結合模式
圖片來源：Science
圖3. SARS-CoV和SARS-CoV-2 Mpros中抑制劑結合模式的比較
圖片來源：Science
參考文獻
Dai W, Zhang B, Jiang X M, et al. Structure-Based Design, Synthesis and Biological Evaluation of Peptidomimetic Aldehydes as a Novel Series of Antiviral Drug Candidates Targeting the SARS-CoV-2 Main Protease[J]. bioRxiv, 2020. DOI：10.1101/2020.03.25.996348
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