作者：Lung-Yi Mak & James Fung 香港大學瑪麗醫院
自1989年奧美拉唑問世以來，質子泵抑制劑（PPIs）徹底改變了上消化道疾病患者的用藥習慣。這類胃酸分泌抑制劑最初是作為治療反流性食管炎的藥物開發的，後來被廣泛用於胃酸相關和非胃酸相關性疾病。例如，短期質子泵抑制劑治療適用於根除幽門螺桿菌感染，治療消化性潰瘍疾病，以及預防應激性潰瘍等。長期質子泵抑制劑治療適用於重度糜爛性食管炎、Barrett's食管、Zollinger–Ellison綜合徵等，並可預防性應用於上消化道出血高風險者。
質子泵抑制劑的“濫用”問題
而由於最初看似極好的安全性，從治療性應用到預防性應用，臨床使用原子泵抑制劑的科室愈來愈多，用藥指徵不斷擴大，預防性不合理應用現象愈來愈嚴重。具體到慢性肝病，據報道，在美國有37%-86%的肝硬化患者服用PPI，其中多達34%-74%的PPI服用者並沒有相應的適應證。慢性肝病患者可能因“預防門脈高壓性消化道出血”而長期服用PPI（已證明無效），或是因為既往發生過上消化道出血或靜脈曲張破裂而選擇繼續服用PPI。
隨著全球PPI的使用頻率呈指數增長，關於PPI安全性的研究也越來越多。不過在此前的研究中，除了引起急性間質性腎炎、胃底腺息肉和維生素B12缺乏外，其他一些不良反應與PPI長期使用的相關性並不強。這些“弱相關”不良反應包括：小腸細菌過度生長（SIBO）、自發性細菌性腹膜炎（SBP）、肝硬化肝性腦病（HE）、低鎂血癥、慢性腎病和胃癌等。
長期使用PPI對慢性肝病患者的影響
在最新的研究中，Wang等對慢性肝病患者使用PPIs的五種不良臨床結局進行了系統綜述和meta分析，包括SBP、HE、感染、死亡和肝細胞癌（HCC）。研究人員共納入了47項相關研究進行分析。其結果表明，除了HCC（由於研究數量較少，無法得出結論）外，另外4項不良事件都與長期使用PPI有關。不過，從調整後的優勢比約為2來看，其關聯性強度較弱。最重要的是，由於有太多的混雜因素無法用觀察數據進行調整，長期使用PPI與不良臨床結果之間的相關性不一定等同於因果關係。
其中一項混雜因素是腎功能。在所有47項研究中，只有1項研究對血清肌酐進行了調整。但腎功能是慢性肝病患者死亡率和HE發生率的重要預測因素，也是終末期肝病模型（MELD）評分的主要組成部分。此外，據報道PPI會導致急性腎損傷和慢性腎病。所以，PPI對慢性肝病死亡率的影響可能是多方面的。
另一個令人困擾的因素是藥物使用。乳果糖和預防性抗生素分別用於常規預防複發性HE和SBP。此外，β-受體阻滯劑對肝硬化患者有保護作用，但對晚期肝病患者（如Child Pugh class C級）可能有不良影響。但納入的47項研究中只有少數調整了藥物的使用情況。
最後，也可能是最重要的混雜因素，是肝病的嚴重程度。暴露於PPI的患者實際上可能是那些病程更為晚期的肝病患者。然而，只有大約一半的納入研究對MELD進行了調整。在這些觀察性研究中，與非PPI使用者組相比，PPI使用者組中合併腹水、HE和食管靜脈曲張，以及Child Pugh C級的受試者佔比更高。
慢性肝病患者服用PPI後發生不良反應可能機制
最近的證據表明，患有代償性慢性肝病的PPI使用者其腸道菌群發生了類似於肝硬化患者的改變（如，乳酸桿菌、鏈球菌、韋榮球菌增多和瘤胃球菌減少）。這種菌群失調模式提示SBP的發生風險更高（圖1）。此外，有研究表明PPIs可通過抑制氧化應激反應從而使中性粒細胞和單核細胞減少，導致免疫系統功能減退。
圖1 慢性肝病患者服用PPI後發生不良反應可能機制
小結
為了證明慢性肝病患者服用PPI後導致SBP、HE、感染和死亡的風險，仍需要設計良好的、前瞻性、隨機、雙盲試驗。同時需要強調的是，對於多數慢性肝病患者，是不需要長期服用PPI的。在有進一步的證據證明PPI是罪魁禍首之前，應始終謹慎權衡PPI的益處和潛在風險。
醫脈通編譯整理自：Mak, L., Fung, J. Proton pump inhibitors in chronic liver disease: accomplice or bystander?. Hepatol Int (2020). https://doi.org/10.1007/s12072-020-10033-1
