作者：王雪，張廣美，何徵秦
單位：哈爾濱醫科大學附屬第一醫院
卵巢癌是女性生殖系統腫瘤中死亡率最高的腫瘤。儘管滿意的腫瘤減滅術及以鉑類為基礎的化療後可達到完全緩解，仍有80%會出現復發。複發性卵巢癌（ROC）無法治癒，且最佳治療方案尚不確定，治療的目標為減輕癌症相關症狀，改善生活質量，延長無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）。近年來隨著生物科學的突飛猛進，在ROC的治療上已經取得了巨大進展。新的靶向藥物治療，例如抗血管生成藥物，聚腺苷二磷酸核糖合酶抑制劑（PARP）、免疫抑制劑為ROC的治療提供了新的方向。本文將就ROC的診斷及藥物治療綜述如下。
複發性卵巢癌的診斷及分類
1.1複發性卵巢癌的診斷
卵巢癌患者經過滿意的腫瘤細胞減滅術及正規足量的化療後出現以下兩項或以上的情況即可診斷為複發性卵巢癌：①腫瘤標誌物水平升高：目前已發現的腫瘤標誌物有CA125、人附睪蛋白4（HE4）等，其中CA125是卵巢癌患者術後檢測復發最常用的腫瘤標誌物，HE4是一種新興的腫瘤標誌物，目前已廣泛應用於臨床，與CA125相比HE4有更高的靈敏性與特異性，且監測卵巢癌術後復發時HE4比CA125的升高的時間提前了近三個月。二者聯合的靈敏性和特異性優於二者單獨使用，可提高ROC的早期診斷率。②影像學檢查發現腫物：CT、MRI、超聲、PET/CT診斷ROC的敏感度分別為40%-93%，62%-91%，45%-85%、45%-100%，特異度分別為50%-98%、40%-100%、60%-100%、40%-100%。PET/CT作為一種新興的影像技術，將解剖形態學影像和功能影像有機地結合在一起，清晰反映了患者腫瘤代謝變化，併為臨床診斷提供了可靠依據。③體檢觸及包塊；④出現胸腹腔積液；⑤出現不明原因的腸梗阻。ROC的診斷最好有細胞學及組織學報告的支持。
1.2複發性卵巢癌的分類
第四屆卵巢癌共識指出應按照末次含鉑方案化療的時間到發現進展的時間來對患者進行分類，NCCN指南將ROC分為1、鉑敏感性復發：規範治療後達到臨床完全緩解，停止化療時間與復發時間間隔大於6個月者；2、鉑耐藥性復發：規範治療後達到臨床完全緩解，停止化療時間與復發時間間隔小於6個月者；若患者僅有CA125升高，而沒有腫瘤復發的症狀體徵及影像學異常者稱為生化復發。
複發性卵巢癌的藥物治療
2.1化學藥物治療
無鉑治療間期（PFI）是目前最重要的用來預測再次化療達到臨床緩解的可能性大小的指標，患者對於再次化療的反應率隨PFI的延長而增加，PFI≤6個月時，鉑類再治的有效率＜10%，6個月＜PFI≤12個月時，鉑類再治的有效率為20%-30%，PFI＞12個月，鉑類再治的有效率超過60%，因此對鉑類敏感性的不同成為了ROC治療的重要參考依據。2019NCCN指南提出：鉑敏感ROC首選以鉑類為基礎的聯合化療，化療方案包括卡鉑/紫杉醇、卡鉑/多柔比星脂質體、卡鉑/多西他賽、卡鉑/吉西他濱等；鉑耐藥ROC首選非鉑類單藥治療，包括多西他賽、口服依託泊苷、吉西他濱等，其他可能有效的藥物包括環磷酰胺、伊立替康、奧沙利鉑等，對於無法耐受化療或化療後效果不佳的患者進行內分泌治療也是一種選擇，如他莫昔芬、來曲唑等。
2.2靶向藥物治療
2.2.1 抗血管生成藥物
抗血管生成藥物通過阻斷血管內皮生長因子（VEGF）及其受體介導的信號通路，進而起到抑制腫瘤內新生血管形成、控制腫瘤生長、減少腹水生成的作用。抗血管生成藥物主要包括三類，①血管內皮生長因子抑制劑，代表藥物為貝伐單抗（BV）②酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如帕唑帕尼、西地尼布等③血管生成素抑制劑，如Trebananib。
貝伐單抗是目前研究最多的抗血管生成藥物，是一種可特異性結合VEGF並阻礙VEGF與其受體相互作用的單克隆抗體，可使腫瘤的血管結構正常化，促進化療藥物到達腫瘤組織，二者協同發揮抗腫瘤作用。目前BV已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於卵巢癌的初始治療及復發治療。OCEANS試驗將484例鉑敏感ROC患者分為BV組與安慰劑組，結果顯示BV組中位PFS較安慰劑組延長4個月（12.4月VS.8.4月，P＜0.0001），客觀緩解率（ORR）高於安慰劑組（78.5%VS.57.4%，P＜0.0001）。另一項III期臨床試驗GOG-O213將鉑敏感ROC分別用BV聯合化療並後續維持治療；對照組選擇安慰劑，研究結果表明：校正數據後BV組OS較對照組明顯延長（42.2月VS.37.3月，P=0.0447），PFS延長3.4個月（13.8月VS.10.4月，P＜0.0001）；AURELIA試驗將鉑耐藥ROC隨機分為兩組：單藥組（單純化療）和聯合組（化療聯合BV）；研究結果顯示：聯合組75%的患者出現疾病進展，而單藥組為91%；聯合組中位PFS較單藥組延長3.3個月（6.7月VS.3.4月，P＜0.001），兩組的ORR分別為27.3%和11.8%，雖然聯合組較單藥組中位OS延長（16.6月VS13.3月），但差異無統計學意義（P＜0.174）。一項III期試驗證明對於有BV應用史的鉑敏感ROC患者，再次含鉑聯合化療的基礎上聯合BV較不聯合BV的中位PFS延長4個月（11.8月VS.8.8月，P＜0.001)，但二者的中位OS並沒有延長（26.7月VS.27.1月)。上述試驗說明BV是ROC患者的首選，尤其是ROC併發腹水者，無論在鉑敏感或鉑耐藥ROC患者中均有效，且對於有過BV治療史的ROC患者再次治療使用化療聯合BV較單純化療仍有更長的PFS。
TKI是一種通過抑制VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,c-kit等多靶點的抗血管生成藥物，可以對血管生成信號通路中新發現的成纖維細胞生長因子，血小板衍生的生長因子產生抑制作用，多靶點的抑制血管信號生成通路可能避免單一通路治療的耐藥性，代表藥物為帕唑帕尼（pazopanib）和西地尼布（Cediranib）。一項II期臨床試驗將74例鉑耐藥ROC隨機分為兩組，給予紫杉醇聯合或不聯合pazopanib，pazopanib組PFS較對照組延長（6.3月VS.3.5月，P=0.0008），pazopanib組較對照組中位OS延長（18.7月VS.14.8月），由此可見，紫杉醇聯合pazopanib可延長鉑耐藥ROC的PFS，使生存獲得更大受益。此外，一項I期臨床試驗發現,pazopanib聯合環磷酰胺對鉑耐藥ROC患者有效,待進一步的臨床試驗證實。
Cediranib是有效的多靶點VEGFR抑制劑。為了探究Cediranib在ROC治療中的有效性，一項II期臨床試驗共納入74名ROC患者，分為鉑敏感組和鉑耐藥組，兩組患者一線化療後使用Cediranib維持治療，兩組中位PFS分別為7.2個月和3.7個月（p＝0.02），兩組中位OS分別為27.7月和11.9月（p＝0.02）。在鉑敏感患者中26%部分緩解（PR）和51%疾病穩定（SD）的患者，總體臨床獲益為77%。在鉑耐藥患者中，僅有66%SD，無PR，兩組之間的反應差異可能提示鉑耐藥ROC患者更具有侵襲性疾病。III期臨床試驗ICON6顯示對於鉑敏感ROC患者來說化療同時及維持治療均口服Cediranib較化療聯合安慰劑對照的中位PFS延長（11.0月VS.8.7月），實驗表明PFS延長得益於化療後Cediranib的持續治療。由此可見，Cediranib對於鉑敏感ROC是一種新的治療選擇。Cediranib對ROC患者PFS的延長與BV報道的相似，但相對靜脈注射BV，口服藥物更容易給予。以上兩項實驗說明Cediranib維持治療對於ROC治療有效，相對於鉑耐藥ROC，Cediranib對鉑敏感ROC的治療有更顯著的優勢。
Trebananib是一種不同於抗VEGF的新型血管生成抑制劑，本質是重組肽-Fc融合蛋白，阻礙了血管生成素1,2與TIE2受體結合，進而起到了抑制血管生成的作用。關於一項ROC患者的III期臨床實驗（TRINOVA-1）表明與單純給予紫杉醇相比，Trebananib聯合紫杉醇及維持治療PFS延長了1.8個月（7.2月VS.5.4月，P＜0.0001），OS延長了1.7個月，但差異無統計學意義（P=0.19）。為了進一步瞭解Trebananib對於ROC治療的有效性，另一項隨機雙盲對照III期臨床試驗（TRINOVA-2）研究了Trebananib聯合聚乙二醇化脂質體阿黴素（PLD）對於複發性卵巢性上皮癌患者的治療作用，由於PLD短缺，僅納入了233位ROC，Trebananib組（114人）中位PFS較安慰劑組（109人）延長（7.6月VS7.2月），Trebananib在該研究中通過改進ORR和DOR顯示出抗癌活性，中位PFS沒有改善。OS為（19.4月VS.17.0，HR=0.74,P=0.76），Trebananib組的ORR為46%，而安慰劑組的ORR為21%，中位反應時間（DOR）得到改善（trebananib組7.4個月VS.安慰劑組3.9個月）。但不良反應在Trebananib組中發生率更高。患者對於Trebananib的研究仍在繼續，一項將Trebananib聯合卡鉑、紫杉醇治療ROC的臨床研究（TRINOVA-3）尚在研究中。
2.2.2聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）
抑制劑PARP抑制劑通過與PARP的結合位點特異性結合，導致PARP不能從DNA受損部位釋放，從而阻止DNA的損傷修復。尤其是在BRCA1/2基因突變的細胞中，另一種修復途徑即同源重組修復（HRR）功能失常，PARP抑制劑可靶向殺死HRR缺陷（HRD）的腫瘤細胞，從而發揮抗腫瘤作用，卻不對正常細胞產生影響。PARP抑制劑主要包括：奧拉帕尼（Olaparib）、盧卡帕尼（Rucaparib）、尼拉帕尼（Niraparib）和維利帕利（Veliparib），PARP抑制劑用於ROC適應症為鉑敏感ROC。
Olaparib在2014年被美國食品藥品管理局(FDA)批准上市。Ledermann等人進行了一項II期臨床試驗，將2008年8月28日-2010年2月9日收集的265名鉑敏感ROC患者隨機分到Olaparib組和安慰劑組中，Olaparib組PFS明顯延長（8.4月vs.4.8月，HR=0.35，P＜0.001)，亞組分析顯示無論是突變型BRCA（BRCAm）組還是野生型BRCA（BRCAwt）組，與安慰劑組相比Olaparib組患者的PFS均延長，但相對於BRCAwt組，BRCAm組PFS延長程度更大，即BRCA突變組臨床獲益更大。數據分析截止到2015年9月30日，74例BRCAm患者中有11例（15%）接受了Olaparib維持治療5年或更長時間。雖然總生存期未達到統計學顯著性，Olaparib單藥維持治療BRCA突變的鉑敏感ROC患者有更長的總生存期。以上數據表明Olaparib單藥維持治療能夠延長鉑敏感ROC的PFS，在BRCA突變的鉑敏感ROC患者中作用更顯著。另一項多中心臨床試驗研究表明對於鉑敏感ROC患者來說Olaparib聯合化療較單純化療有更長的PFS，尤其是在BRCAm患者中。在此基礎上，一項III期臨床試驗（SOLO-2）中將鉑敏感ROC患者分別選擇Olaparib和安慰劑治療，試驗結果表明無論是研究者評估還是獨立盲法中心評審(BICR)評估，Olaparib組患者的PFS都明顯高於安慰劑組。基於上述研究，2017年8月FDA批准了Olaparib用於BRCA突變的鉑敏感ROC的維持治療。此外，一項Ⅲ期臨床研究(SOLO-1)納入391例新診斷的分期III～IV期,攜帶BRCA1/2突變,初始含鉑化療後的卵巢癌患者，按2∶1分別接受Olaparib或安慰劑維持治療。結果顯示相比安慰劑,Olaparib組疾病進展或死亡風險顯著下降達70%,兩組患者的3年無進展生存率分別為60%和27%,差異有統計學意義(HR=0.30,P<0.001>
Rucaparib是一種口服的小分子PARP抑制劑，對PARP的抑制作用較Olaparib和Niraparib強。一項II期臨床試驗中BRCA突變的鉑敏感ROC患者口服Rucaparib的ORR為59.5%。ARIEL2試驗結果表明Rucaparib對於BRCA基因突變的鉑敏感ROC治療效果更好。基於上述兩項試驗的研究結果，Rucaparib2016年12月被FDA批准用於BRCA突變的鉑敏感ROC。隨後，為了進一步驗證這一結果，一項多中心III期臨床試驗ARIEL3試驗將564例BRCA突變的鉑敏感ROC患者分為Rucaparib和安慰劑治療，Rucaparib組的PFS顯著長於安慰劑組（16.6月VS5.4月,P＜0.0001）。這項試驗再次證明了Rucaparib對於BRCA突變的鉑敏感ROC患者具有顯著療效。
Niraparib是FDA批准的第三個PARP抑制劑，由於沒有BRCA突變和HRD的限定，相對於Olaparib和Rucaparib來說，Niraparib應用範圍更廣。一項隨機III期臨床試驗（NOVA試驗）將533鉑敏感ROC患者隨機分為Niraparib組和安慰劑組，根據BRCA基因突變將受試者分為生殖系（gBRCA）突變組和非BRCA突變組，後者又包括HRD陽性和陰性組。研究結果表明：Niraparib組較安慰劑組的PFS明顯延長（11.3月vs 4.7月,P＜0.001）。亞組分析結果顯示：gBRCA突變組中Niraparib組PFS顯著高於安慰劑組(21.0月vs 5.5月，P＜0.001);HRD陽性患者中Niraparib組較安慰劑組PFS延長9.1個月（12.9月VS 3.8月,P＜0.001)，整個非gBRCA突變組中兩者PFS分別為9.3月和3.9月(P＜0.001)。NOVA試驗表明不管是否存在BRCA突變及HRD，Niraparib均顯著延長PFS，所以Niraparib是目前唯一一個無需進行基因檢測即可用於臨床的PARP抑制劑，這在一定程度上減輕了患者的經濟負擔。2019年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Oncology，EMSO）上公佈的一項關於Niraparib的III期臨床試驗GOG-3012[34]共納入了733例接受一線鉑類化療後且復發風險較高的卵巢癌患者，隨機分成研究組（Niraparib維持治療）與對照組（安慰劑維持治療），根據基因測試結果將受試者分為BRCA突變組（BRCAm）和BRCA野生組（BRCAwt），後者可分為HRD陽性組（HRD+）和陰性組（HRD-）。在總體人群中，研究組較對照組PFS延長了5.6個月（13.8月VS8.2月，P＜0.001），在HRD人群中，研究組較對照組PFS提高了11.5個月（21.9月VS10.4月，P＜0.001）。亞組分析結果表明：BRCAm組、HRD+/BRCAwt組、HRD-組：單藥使用Niraparib進行維持治療分別使疾病進展風險下降60%（HR=0.40,P＜0.001）、50%（HR=0.50,P=0.006）和32%（HR=0.68，P=0.02）。以上研究表明Niraparib在所有人群中均能獲益，其中BRCAm患者獲益最大，其次是HRD+/BRCA患者，HRD-患者也能將疾病進展風險降低32%，Niraparib維持治療可顯著降低高復發風險的卵巢癌患者的疾病進展的風險，這對於延緩初始治療的卵巢癌復發有很大意義。
Veliparib是一種PARP1,2抑制劑，目前仍在臨床試驗中。在2019年9月ESMO年度會議上，一項III期臨床試驗GOG-3005納入了1140名既往未接受過治療的晚期高級別漿液性卵巢癌患者，隨機分成三組：安慰劑治療（對照組）、Veliparib與化療同期治療並以安慰劑維持治療（同期組）、Veliparib與化療同期治療後並以Veliparib維持治療（試驗組）。結果顯示：BRCA突變組中，試驗組中位PFS比對照組延長12.7個月（34.7月VS22.0月,HR=0.44,P<0.001>
2.2.3免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點通過控制免疫強度和免疫應答時間來防止自身組織損傷，腫瘤細胞可利用免疫檢查點逃避免疫細胞的攻擊,免疫檢查點抑制劑可重新激活細胞毒性免疫細胞對腫瘤的免疫應答，並促進腫瘤細胞的破壞。目前研究較多的免疫檢查點抑制劑有程序性死亡蛋白-1(PD-1）抗體（包括Nivolumab、pembrolizumab）以及程序性死亡配體-1(PD-L1)抗體（如durvalumab）。一項II期研究表明Nivolumab治療鉑耐藥性ROC患者臨床緩解率15%，疾病控制率為45%。有研究表明Nivolumab可能對鉑耐藥ROC具有抗腫瘤作用，但由於樣本量較少，尚不能確定這一結論，目前日本已經開始了Nivolumab在晚期或複發性卵巢癌患者中的III期臨床試驗（JapicCTI-153004）。現幾種免疫檢查點抑制劑在非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌等多種惡性腫瘤的治療效果得到了證實,並得到FDA批准。但在ROC中療效如何尚需進一步研究證實。
2.3聯合治療
不同靶向藥物之間聯合治療對患者PFS的影響是目前研究的熱點，期待研究成果的同時也重視聯合應用中帶來的毒副作用及可能出現的耐藥情況。
2.3.1抗血管生成藥物與PARP抑制劑聯合治療
PARP抑制可降低血管生成，而低氧狀態和VEGFR3抑制劑可誘導同源重組修復蛋白（例如BRCA1/2和RAD51）表達下調，從而增強了對PARP抑制劑的敏感性。在前期的動物實驗中已經發現Olaparib和Cediranib在抑制卵巢癌細胞侵襲和體外微血管內皮細胞管形成方面的協同作用，為了證明這一效應，一項II期臨床研究對鉑敏感ROC使用Olaparib單藥治療聯合或不聯合Cediranib，聯合組患者PFS顯著高於單藥組（17.7月VS9.0月，P=0.005），亞組分析：在BRCAwt或未知狀態人群亞組中聯合組PFS明顯高於單藥組（16.5月VS5.7月，P=0.008）。由此可見Olaparib與Cediranib聯合治療較Olaparib單藥治療能延長鉑敏感ROC的PFS和ORR。2019年EMSO年度會議上一項試驗（PAOLA-1/ENGOT-ov25）將已經進行過腫瘤減滅術+紫杉醇聯合鉑類為基礎的化療+接受BV≥三週期的晚期卵巢癌，輸卵管癌或原發性腹膜癌患者隨機分為聯合組（Olaparib聯合BV維持治療）和單藥組（安慰劑聯合BV維持治療）。與單藥組相比聯合組的中位PFS明顯延長（22.1月VS16.6月，P＜0.0001），聯合組疾病進展和死亡的風險降低41%（HR=0.59,P＜0.0001）。在BRCAm亞組中聯合組與單藥組PFS分別為37.2個月和21.7個月，疾病進展和死亡的風險下降了69%（HR=0.31）；HRD陽性亞組中（包括BRCAm），PFS分別為37.2個月和17.7個月，聯合治療使疾病進展和死亡的風險下降了67%（HR=O.33）；HRD陽性亞組（不包括BRCAm）中聯合治療使疾病進展和死亡的風險下降了57%（HR=0.43）；在HRD陰性組，聯合治療與單藥治療無統計學意義。由此可見在BV維持治療中加入Olaparib能夠改善患者的PFS，延緩晚期卵巢癌患者進展為ROC，BRCAm及HRD+的患者獲得較大的生存獲益，對於HRD-患者的生存無獲益。
2.3.2PARP抑制劑聯合免疫治療
PARP抑制劑不僅可以損傷腫瘤細胞DNA，還可以使糖原合酶激酶3β（GSK3β）失活，並以劑量依賴的方式上調PD-L1，進而使T細胞活化被抑制，使癌細胞凋亡增加，故二者連用可產生協同抗腫瘤作用。兩項研究分別將durvalumab聯合Olaparib治療鉑敏感ROC，Pembrolizumab聯合Niraparib治療鉑耐藥ROC，結果顯示：整體人群的ORR分別72%和25%，而另一項I/II期臨床研究表明，單獨用PD-1/PD-L1抑制劑在ROC患者中治療僅有11%-17%的緩解率。由此可以認為PARP抑制劑引起的DNA損傷增加可能補充了ROC患者中免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤活性，PARP抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑對鉑敏感ROC和鉑耐藥ROC的治療均有效，且與BRCA與HRD的基因突變狀態無關。
其他治療
葉酸受體相關靶向藥物、表皮生長因子抗體抑制劑、PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制劑MEK通路抑制劑、在ROC中的研究仍屬於早期臨床階段，部分藥物在動物實驗及I/II期試驗中對ROC治療已有成效，但尚需III期臨床試驗來進一步確定其在ROC中的作用。
結語
近些年來，雖然生物醫學及基因高通量測序技術進展迅速，但卵巢癌的複發率及死亡率仍居高不下，如何延緩復發延長生存時間仍是醫學界的一大難題。不同靶向治療藥物聯合治療引起了廣泛關注，例如吉西他濱聯合AZD1775治療複發性鉑耐藥性卵巢上皮癌、Niraparib聯合BV治療複發性鉑敏感性卵巢癌等試驗均已開展，試驗結果尚在早期。目前對於鉑敏感性ROC，建議鉑類聯合化療方案，而對鉑耐藥ROC，在過去的試驗中未觀察到多藥和單藥方案在延長生存期上存在顯著差異，且單藥化療較多藥有更少的不良反應。但在臨床實踐中，某些患者可以耐受藥物特異性不良事件。鉑耐藥ROC的藥物選擇取決於對初始治療是否存在交叉耐藥。現階段對於鉑耐藥ROC單藥治療及聯合治療試驗正在廣泛開展。隨著試驗研究的進展，對於ROC的治療一定會有更好的效果。
腫瘤醫學論壇整理自：中國現代醫學雜誌
