導讀：
乳腺癌一直被認為是低免疫原性的“冷腫瘤”,因此免疫療法在乳腺癌中乏善可陳。但是隨著對乳腺癌亞型免疫應答的深入理解，免疫治療作為一種極具發展前景的治療方式給乳腺癌的治療，尤其是三陰性乳腺癌（TNBC）帶來了新的希望。在第37屆年度邁阿密乳腺癌大會上，美國加州大學舊金山分校海倫迪勒綜合癌症中心Hope S.Rugo教授對乳腺癌免疫治療策略的演變及發展前景進行了總結。 眾所周知，某些類型的癌症對免疫療法十分敏感，例如黑色素瘤，但是對於乳腺癌而言療效卻十分有限，問題的根源在於乳腺癌會利用許多不同的機制來躲避機體免疫系統的攻擊，因而機體並不會把乳腺癌細胞視為異物。
進一步瞭解發現，TNBC是一種特殊的亞型，腫瘤突變負荷較大，腫瘤微環境中富含腫瘤浸潤淋巴細胞，故推測其可能是一種能對免疫積極應答的“熱腫瘤”。我們的大型臨床試驗也為此提供了證據。
IMpassion130
IMpassion130研究旨在評估阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇對比安慰劑+白蛋白紫杉醇用於不可切除局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者的療效。
這是一項安慰劑對照、雙盲III期臨床研究，共有41個國家246個學術中心參與，納入18歲以上、初治、經組織學確認的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者，ECOG評分0~1。患者隨機分配(1:1)接受阿替利珠單抗（840mg）或安慰劑（第1、15天，28天1個週期）+白蛋白紫杉醇（100mg/m2，第1、8、15），分層因素包括之前是否使用紫杉烷、肝轉移和腫瘤浸潤免疫細胞的PD-L1表達，直到疾病進展或產生不可接受的毒性。主要共同終點為PFS和OS。
在ITT人群中，41%的患者為PD-L1免疫細胞陽性。該研究第一次中期分析時，ITT人群的中位隨訪時間為12.9個月，研究達到PFS研究終點，阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇在ITT人群和PD-L1人群中均顯示出了臨床獲益，並且總生存也顯示出改善的趨勢。ITT人群中，阿特珠單抗組和安慰劑組的中位PFS分別為7.2和5.5個月（HR=0.62，P＜0.002）。PD-L1陽性人群中，阿特珠單抗組和安慰劑組的中位PFS分別為7.5和5.0個月（HR=0.62，P＜0.0001）。基於此，2019年3月，FDA加速批准了阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇用於PD-L1≥1%局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌的一線治療。
在2019年ASCO 年會上，IMpassion130研究進一步更新了OS結果，在PD-L1陽性的患者群體中，試驗組和對照組的中位OS分別為25個月和18個月(HR=0.71,95%CI 0.54~0.91)，治療組較對照組中位OS改善了近7個月。這是目前唯一的免疫治療在轉移性三陰性乳腺癌的Ⅲ期試驗中取得陽性結果的研究。
KEYNOTE-522
KEYNOTE-522是免疫治療在早期三陰性乳腺癌中首個公佈結果的研究。該Ⅲ期研究主要評估帕博利珠單抗聯合化療序貫帕博利珠單抗輔助治療方案對早期三陰性乳腺癌的治療療效。研究結果顯示，在鉑類新輔助化療中添加帕博利珠單抗可使病理完全緩解率pCR(ypT0/Tis ypN0)提高13.6%。
在PD-L1陽性組（n = 498）中，帕博利珠單抗組的pCR率為68.9％，而安慰劑組為54.9％。在PD-L1陰性患者（n = 97）中，帕博利珠單抗組的pCR率為45.3％，而安慰劑為30.3％。
SAFIR02-IMMUNO
II期試驗SAFIR02-IMMUNO 的最新探索性分析顯示，與化療相比，durvalumab（Imfinzi）維持治療可能會改善TNBC患者預後。
在SAFIR02試驗中，TNBC患者（n = 82）durvalumab維持治療的中位OS為21個月（95％CI，16.6-27.0），而化療為14個月 (95% CI, 9.0-16.3)（HR， 0.54；95％CI，0.30-0.97；P = .0377）。PD-L1陽性的患者（n = 44）使用durvalumab中位OS為26個月（95％CI，15.0-未達到[NR]），而化療為12個月（95％CI， 6.3–NR）（HR，0.42；95％CI，0.17-1.05；P = .0552）。
該結果顯示出durvalumab作為維持治療有望改善TNBC或PD-L1陽性亞型患者結局的潛力。
最後，Rugo教授總結說：“乳腺癌免疫治療的時代已經到來，新型聯合治療策略具有廣闊的前景，免疫治療在HER2陽性和雌激素受體陽性乳腺癌中的作用也正在積極探索中。”
參考文獻：
1.Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al; IMpassion130 Trial Investigators. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108- 2121. doi: 10.1056/NEJMoa1809615.
2.FDA approves atezolizumab for PD-L1 positive unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer. FDA website. www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-atezolizumab-pd-l1-positive-unresectable-locally-advanced-or-metastatic-triple-negative. Updated March 9, 2019. Accessed March 6, 2020.
3.Rugo H, Loi S, Adams S, et al. Performance of PD-L1 immunohistochemistry assays in unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer: post hoc analysis of IMpassion130. Presented at: 2019 European Society for Medical Oncology Annual Meeting; September 21-October 1, 2019; Barcelona, Spain.
4.Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al; KEYNOTE-522 Investigators. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2020;382:810-821. doi: 10.1056/NEJMoa1910549.
5.Dalenc F, Bachelot T, Fllleron T, et al. Durvalumab compared to maintenance chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: results from phase II randomized trial SAFIR02-IMMUNO. Presented at: 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2019; San Antonio, TX. Abstract GS3-02.
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