肺炎鏈球菌對青黴素的耐藥較葡萄球菌好些。自1967年分離獲得第一株青黴素耐藥肺炎鏈球菌後，僅幾十年年來，青黴素不敏感的肺炎鏈球菌也呈逐漸增多趨勢。，如韓國耐青黴素肺炎鏈球菌比例高達80%以上，中國香港耐青黴素肺炎鏈球菌比例為50%左右，西班牙耐藥率30%，中國各地調查發現，耐青黴素肺炎鏈球菌比例約15%，但對青黴素中介的肺炎鏈球菌耐藥比例為30%左右。對於青黴素敏感的肺炎鏈球菌仍可選用青黴素，中介的大劑量青黴素仍然有效，對於耐藥的，宜選三代頭孢菌素，如頭孢曲松或頭孢噻肟。
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