中國要提升創新質量，真正做出具有國際影響力的創新，瓶頸在早期臨床。中國在這一領域尚在起步階段，我希望能為之盡我的綿薄之力。
——謝毅釗
成立於2015年底，以臨床開發為重要引擎，基石藥業（下稱基石）集結了一支在新藥研發領域擁有豐富經驗的全球化管理團隊。在公司15種腫瘤候選藥物的產品管線中，聯合療法策略引人關注，其快速的臨床推進速度、重視早期研發及轉化醫學的企業特質使其顯得與眾不同。
這個早期研發團隊如何將實驗室到臨床無縫銜接從而成為基石的突破口？在這個秋天，我們有幸聆聽去年12月加入該公司擔任首席轉化醫學官的謝毅釗博士的分享。
謝毅釗博士（Scarlett 攝影）
謝毅釗博士曾在多家跨國大藥廠工作，擁有美國腫瘤科醫師執照，在世界上歷史最悠久、規模最大的私立癌症中心紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC）接受腫瘤專科醫師培訓，並留任助理教授和消化道腫瘤醫生。20多年醫生和臨床科學家的雙重身份，讓他既瞭解患者需求，又懂得設計及推進臨床試驗，像他這樣具有雙重背景的人才在當下的中國製藥領域不可多得。
填補早期臨床到後期開發鴻溝
謝毅釗雖然不太擅長普通話，但他在上海適應得很好，一雙龍鳳胎兒女正是上小學的年紀，他下了班常常帶他們玩耍。公司所處的張江園區依舊綠樹如蔭，在辦公樓的牆壁上，貼滿了基石團隊的合影。在這裡，他能安靜又專注地做自己想做的事。
基石藥業的文化牆（冬蕾 攝影）
近年來，他一直在美國新澤西遠遠關注著中國生物製藥的發展，他驚歎於內地藥政變革和體量驚人的投融資。中國對創新藥的研發熱情出乎他的想象又令他興奮，而同時，美國的癌症死亡率一直在下降，中國的卻一直在上升。
生於香港，高中畢業後赴美求學工作，謝毅釗從沒在內地生活過。儘管在默沙東工作期間，在早期臨床開發部門，謝毅釗已是“既定”的接班人，但是“回到祖國”的想法像磁石般一樣緊緊攥住了他。恰巧此時，基石的多名高管，亦是他曾經默沙東的同事突然向他發出了邀請。
基石是一家專注開發和商業化腫瘤免疫治療及精準治療藥物的生物製藥公司，以聯合療法為臨床開發策略核心。豐富的管線、“高舉高打”的商業模式早已引起謝毅釗的關注，而與CEO江寧軍博士的見面更讓他覺得十分投緣——“我非常認同Frank（江寧軍的英文名）博士要做的事，響應中國重大的臨床未滿足需求，提升本土生物製藥的創新能力，讓基石成為領先的中國生物製藥公司。 ”
放棄美國的穩定發展和職業升遷，謝毅釗接受了基石的offer。同樣具有醫生與科學家雙重背景的江寧軍博士與他惺惺相惜。他看重謝毅釗的早期研發經驗，在他加入後，立刻成立轉化醫學和早期研發部門（Translational Medicine & Early Development，以下簡稱TMED），將IND到概念驗證（PoC）這一段獨立開來，並任命謝擔任負責人，全力支持他與首席醫學官楊建新博士的臨床研發與註冊事務部共同推進公司的臨床研究。
TMED的職責，包括公司產品管線策略、早期項目研發、生物標誌物策略，及臨床藥理研究。產品管線對於一個創新生物製藥企業而言，重要性不亞於生命線。如何評估在研管線，進行優先級排序並配以相應資源，如何協助公司制定未來5年甚至10年的管線發展方向，這都需要早期臨床方面的慧眼、專業知識和膽魄。
此外，生物標誌物可以大為提升候選藥物的開發成功概率，而臨床藥理研究則可以促進醫藥結合，指導臨床合理用藥，提高臨床治療水平。多管齊下，才能綜合提升早期研發實力。
“中國要提升創新質量，真正做出具有國際影響力的創新，瓶頸在早期臨床。過往創新藥研發侷限於跨國製藥企業，中國作為臨床後期的研究中心加入全球試驗，因此缺乏早期臨床設計的能力和人才。而這需要融合生物學、生物標誌物、藥代動力學、藥效學、臨床策略及商業思考才能開展。中國在這一領域尚在起步階段，我希望能為之盡我的綿薄之力。” 謝毅釗說。
來到基石，謝毅釗幾乎從零做起，他計劃TMED將於年底招齊團隊，形成精悍又功能完備的早期研發團隊。
聯合用藥是大勢所趨
腫瘤治療聯合療法被認為是最有前景的癌症治療方法，可顯著提高癌症患者的總體存活率與緩解率，這在業內形成共識。說起這一概念，謝毅釗在南加州大學讀博士時就已接觸到，很多藥物聯用在臨床前有效，但毒性卻沒那麼容易顯現，這是臨床研發的侷限性。
直到後來真正對聯合用藥有深刻認識，是他加入默沙東後負責14個藥物的早期研發，而這些藥物全部可以跟“K藥”（Keytruda，pembrolizumab）聯合。作為一個分子骨架藥物，K藥目前已是具有劃時代意義的全球重磅腫瘤治療產品。這樣的免疫治療骨架藥物在基石現在有4款（見後文介紹），這是當初吸引謝毅釗加入的重要一點。
謝毅釗博士在基石藥業論壇
“誰都知道聯合治療擁有很大潛力，但不是任何公司都有將聯合療法定為核心策略的實力。”謝毅釗介紹，腫瘤免疫治療領域的聯合療法有很多研究尚在早期，機理的可行性、失敗的可能性均難以預測，聯合治療方案既對於單藥的療效也有所要求，又對於公司的研發投入也有巨大要求，這些都是公司面臨的重要挑戰和風險。
基石之所以將免疫治療聯合療法作為核心策略，來自於以下底氣：
第一， 基石是唯一在國內擁有PD-L1、PD-1以及CTLA-4三款臨床階段的腫瘤免疫治療分子骨架藥物的公司。此外，在其15項在研產品中，還擁有多項經過概念驗證的精準治療藥物。
候選藥物數量越多，意味著聯合療法的可能性也將呈指數級增加，也意味著開發與治療成本的有效控制。此外，經過概念驗證的候選藥物的多樣性，也保持了公司研發方面的靈活性，讓公司可以專注於最有希望的組合可能，始終處於醫學進步的前沿。
基石藥業的在研產品
第二， 因為擁有在聯合療法和臨床開發方面經驗豐富的團隊，所以既有能力開展推進已經過概念驗證的低風險聯合療法，比如與拜耳共同評估PD-L1單抗CS1001聯合瑞戈非尼新療法、CS1001+英派藥業的PARP抑制劑聯合療法，CS1001+澤璟生物的多納非尼聯合療法，也有能力設計真正創新的屬於基石獨有的聯合療法，比如探索FGFR4抑制劑與PD-L1聯合在治療肝細胞癌方面的潛力。
第三， 在此基礎上，基石今年5月通過與瑞士Numab公司的合作，又獲得了一款下一代分子骨架藥物的權益。這款藥物是一個多特異性抗體，有PD-L1和4-1BB兩個不同的免疫治療靶點，自身就可以被理解為是一個聯合療法，單藥就擁有聯合療法的優勢，而它還具有和其他藥物聯合的潛力，是一個可能取代目前單抗免疫療法的潛在同類最佳藥物。
“在抗擊癌症方面，免疫療法的出現具有劃時代的意義，並且讓癌症第一次離治癒觸手可及。但免疫療法也有獲益人群有限、獲益適應症有限等不盡完美之處。基石藥業以聯合療法為核心，是想要在此之上提升療效、擴大受益人群以及針對中國高發癌症三方面進行突破。” 謝毅釗總結說。
例如，在剛結束的CSCO和ESMO大會上，基石藥業的核心藥物CS1001首次發佈了IB期的四個隊列數據，其中與CF化療方案作為一線治療食管鱗癌的客觀緩解率達到77.8%，而且緩解可持續，中位時間未到達。在此之前，中國食管癌的新發病例和死亡病例也佔全世界50%以上，而近三十年來，食管癌目前在國內沒有一個新藥出現。
轉化醫學在中國萌芽
來到中國的謝毅釗發現中美兩國在臨床開發上面臨著很多不同，這不同是促使他回到中國的原因，例子之一就是中美兩國的高發癌症並不相同，而幾乎沒有大型的跨國製藥企業會為了中國的高發癌症集中資源優先開發創新療法。
另外一個例子就是中美兩國在新藥研發處於不同的階段，雖然中國在醫藥創新方面公認已經進入“第二梯隊”，但在很多方面仍很薄弱，比如很少人知道“轉化醫學”究竟是什麼。
“我知道Frank在業餘時間仍然在帶學生上課，為中國研發培養下一代的力量，”謝毅釗笑稱，“我其實也有相同的想法，我很願意與國內從業人士分享交換我在轉換醫學方面的理解和體會，讓更多人瞭解並願意投身於相關工作。”
會有這樣的想法，一方面是因為當謝毅釗在組建團隊時，發現擁有他所期望的知識和能力的人才頗為緊缺，而在美國卻有良好的人才培養階梯和體系，另一方面則是因為在與國內醫生溝通交流時，醫生普遍表達出了濃厚的興趣。
在他看來，轉化醫學是一條雙向的通道，也是臨床前實驗室與臨床階段的橋樑。“一些科學家很懂什麼東西在實驗室是好的，一些臨床研究者很懂怎麼做臨床，但缺了轉換醫學，在實驗室很好的東西在臨床上不一定有很好的結果，在臨床上失敗的原因也無法被反饋給實驗室，指導他們改進自己的方向和靶點。”而他醫生和科學家的經驗，為他從事的這塊工作提供了順理成章的註腳。
“我希望在中國可以多組織一些類似的培訓和分享，我也很願意在其中承擔橋樑的作用，包括幫助中美的腫瘤醫生在這一塊的交流和互動，培訓和幫助有志於在這一塊發展的新人。這是我回到中國加入基石的意義和價值所在。”謝毅釗說。
記者手記
從臨床科學家到製藥人的轉折人生
謝毅釗出身於醫學世家，從小到大受到了醫學薰陶。小時候他以為醫生都在診所看病，到美國以後才發現醫生的角色多種多樣，即可治病救人，也可從事教學，還可以做研究。
上世紀末，腫瘤科學技術突飛猛進。加利福尼亞州舊金山分校校長Michael Bishop 在1989年與Harold Varmus分享諾貝爾生理醫學獎，他們的最大成是揭示了正常細胞基因在功能失常時能致癌，所謂癌症基因竟然在正常的細胞中也存在。這對人類認知癌症生物學有很大突破。謝毅釗被這些日新月異的發現和消息所鼓舞，並心生嚮往，高中畢業後赴美留學深造。
在美國做研究型醫生的生涯
謝毅釗在南加州大學獲得醫學博士及生物化學與分子生物學博士，師從Richard Moran教授。他的導師的導師Charles Heidelberger教授是5-fluorouracil (5-FU) 的發明人，因發明藥物，Heidelberger死於鼻咽癌。“他就像在黑夜中一座點亮人類健康的燈塔。” 謝毅釗說，他深受5-FU發明者的影響，很早接觸製藥，學習藥代動力學等研發相關知識，並研發抗癌藥。
Charles Heidelberger教授
後來他到紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC）接受腫瘤專科醫師培訓，學生時代的偶像之一的Harold Varmus教授擔任該院的主席委員。
謝毅釗在那裡受訓時，同事不是諾貝爾獎獲得者，就是他正在使用教材的著者，要麼就是國際著名論文的作者。隨便在醫院走走，都能碰到全球知名的腫瘤專家。
“有時候即便什麼都不做，只是站在那裡跟他們聊聊天，都覺得受益匪淺。”所以，他開始思考，自己到底要成為怎樣的醫生。
謝毅釗接受完腫瘤專科培訓之後，留下來當助理教授，成為一名消化道腫瘤醫生，同時也是一款腫瘤藥的I期臨床研究者，他有一個小實驗室做轉化醫學和早期研發。那時候，他開始關注免疫治療，不過在當時相信免疫治療的人很少，就連ASCO大會上免疫系統分會場的人都寥寥無幾，“而現在火爆到連站的位置都沒有。”他說。
對於免疫療法，他記得一個很深的例子。他擔任主治醫生時，一名胰臟癌患者1、2線治療已無效。因胰臟癌引致出現腹水，當時在患者腹部放置管子用於抽取腹水，結果導致病人感染髮燒。謝使用了抗生素，患者退燒後因無治療機會，就送他出院並提議他去臨終關懷中心。
過了幾個月，他在門診見到這名患者，發現他精神不錯，驚喜之餘就幫這位患者做了體檢，發現癌細胞減少。謝毅釗當時覺得這是一個奇蹟，現在回想起來認為應該是感染“喚醒”了病人的免疫系統，幫助殺死了癌細胞。現在，減低感染，同時用藥物喚醒免疫系統，成為當今各家藥廠趨之若鶩的腫瘤免疫療法。
“在美國，主張研究型醫生從臨床回到分子醫學的基礎科學，兼顧實驗室和臨床。如果能掌握好轉化醫學，醫生就不只會看病，或者只在實驗室做實驗，發文章。最大好處是可以從臨床的表現啟發藥物研製，這也是臨床科學家最大的優勢。”至此，他實現了自己兒時想要做一個與眾不同的醫生的夢想。
“比起消化道腫瘤醫生，我覺得自己更喜歡當一名新藥研發人員。一個新藥研製出來，患者受益更多。”
基於這個想法，他決定到大藥廠的研發部門去看看真正的藥物研發。
製藥工業大展拳腳
加入第一三共製藥後，他領導了paxidartinib的III期臨床試驗，該藥最近剛剛獲得FDA批准治療腱鞘鉅細胞瘤。說起這件事，他滿心高興。第一次加入製藥公司，他就獲得了覆蓋腫瘤藥物開發臨床早期到晚期的經驗，這對於他日後專注於早期臨床階段的工作非常重要，因為只有知道臨床終點在哪裡，才能在一開始有的放矢進行設計。
真正讓他對腫瘤免疫治療藥研發大開眼界的是在默沙東的經驗，剛加入時公司管線只有3個腫瘤藥，離開時已多達25個，他負責包括新型檢查點抑制劑、腫瘤免疫激動劑、新抗原疫苗、骨髓靶標和溶瘤病毒等多種藥物作用機制和小分子、單靶位和多靶位特異性生物製劑、疫苗和腫瘤免疫藥物等臨床研究。
他在默沙東接觸的最尖端個性化癌症疫苗是Moderna公司的mRNA疫苗，該疫苗的研製原理是從患者體內取出癌細胞，識別基因哪裡出錯，然後用程序判斷錯誤的基因有何抗原，新的抗原會被免疫系統發現，依此判斷研發出個性化的疫苗。
“人類在抗癌路上走了很多彎路，此前癌症被認為是不治之症，原因在於認知水平太低 ，如果不瞭解疾病怎麼形成，就不可能找到藥物。一些當時認為有希望的理論其實只是曇花一現，也有很多科學家貢獻了自己的生命。儘管如此，醫學的進步與發展速度仍然令人震驚。20、30年前的腫瘤醫生與今天的不可同日而語，我相信有一天癌症將被攻克。”謝毅釗說。
他希望未來的創新包括更有針對性的治療、個性化生物標誌物的發展，藥物聯合療法改善療效並減少毒性，以及減少癌症復發。懷揣這些理想，他將在基石藥業把工作紮實推進。
（冬蕾）
第二屆生物統計高峰論壇
總第883期
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