健康｜線粒體---從細菌到生命的發動機

在科學界，有一種種被廣泛接受的學說——內共生學說，學說認為：15億年前原先獨立生活的細菌在真核生物的共同祖先中繁殖，形成今天的線粒體。在這個學說裡，線粒體只不過是生命細胞曾經的奴隸。遠古時期的某天，某個原始的真核細胞吞噬了一個細菌，這個被吞噬的細菌，逐步進化，形成了今天的線粒體。而且在進化的過程中，這個細菌逐步喪失了獨立性，經過許多代的奴役之後，最終變得完全寄人籬下。但在這一過程中，它也將大量遺傳信息轉移到了細胞裡。線粒體，這個曾經的奴隸，今天，竟然成為了生命的主宰。它利用氧來燃燒食物，生產我們賴以生存的幾乎全部能量，它的存在，生命如同裝上了渦輪發動機，蓄勢待發，隨時可以啟動，無論動物還是植物。如果把生命比作汽車，那線粒體就是裡面最核心的部件了。

什麼是線粒體？

線粒體是1850年發現的，1898年命名。線粒體是大多數細胞都有的微小細胞器，在其中能發生氧氣和能量產生的生物化學過程，它由兩層膜包被，外膜平滑，內膜向內摺疊形成嵴，兩層膜之間有腔，線粒體中央是基質。基質內含有與三羧酸循環所需的全部酶類，內膜上具有呼吸鏈酶系及ATP酶複合體。線粒體是細胞內氧化磷酸化和形成ATP的主要場所，有細胞"動力工廠"(powerplant)之稱。另外，線粒體有自身的DNA和遺傳體系，但線粒體基因組的基因數量有限，因此，線粒體只是一種半自主性的細胞器。它們從周遭的細胞液中攝入氧氣和“燃料”，讓它們在其內部“燃燒”，用得來的化學能量為細胞內所有需要能量的活動供能——就像發動機一樣。

• 在不足1mm的每一個細胞中，平均存在300-400個線粒體，整個人體裡有1億億個，線粒體是如此微小，以至於一粒沙裡可以輕易地容納10億個。有專家指出，人體線粒體主要聚集在大腦，心臟，卵巢，因為腦部所需能量高達身體能量的1/3，而心臟則一直處工作狀態，卵巢需要充足能量環境孕育新生命，所以這三塊需要源源不斷地能量供給來維持健康生命。

• 線粒體基因組：每個線粒體含有 37個基因、定位於22種tRNA，2種rRNA，編碼13種蛋白質；有自己的遺傳系統，是除核以外唯一含有DNA的細胞器。因為在法醫學上的運用，使線粒體成為新聞熱點，名聲也達到鼎盛。通過線粒體分析人或屍體，可以確定的其真實身份，例如末代沙皇尼古拉二世的身份，就是通過將其線粒體，與其親屬的比較而得到確認。第一次世界大戰末期，一個17歲女孩從柏林的一條河裡被救起，她自稱是沙皇失蹤的女兒安娜斯塔西婭，隨後她被送往一家精神病院接受治療,經過70年的紛爭，她的說法終於在她於1984年去世後被線粒體分析否認。更近一些的事例是，世貿中心劫後那些無法辨認遇難者遺骸亦由線粒體基因識別的。線粒體基因之所以如此有用，部分是因為它們大量存在。每個線粒體含有5至10份基因副本，一個細胞裡通常有數以百計的線粒體，也就有成千上萬份同樣的基因，而細胞核（細胞的控制中心）裡的基因只有2份副本存在，因此，完全無法提取任何線粒體基因的情況是很少見的。

• 人類線粒體DNA都來自於母系遺傳：有些人更熟悉“線粒體夏娃”這個詞，按照推測，她是所有當代人的共同祖先——如果我們沿母系血統追蹤遺傳特徵，從女兒到母親再到外祖母，直至上溯到遠古的迷霧中，近來，這其中的某些觀念受到挑戰，但大體上的理論仍然成立。人身體所有細胞（除紅細胞）裡面都有線粒體，但只有女性的線粒體基因能隨其卵子遺傳給後代。也就是說由母親傳給她的女兒，女兒再傳給女兒，所有傳給兒子的線粒體都及身而沒，不能再向下傳遞。很顯然只要在某個家族的一代人中沒有生女兒，那麼該家族的線粒體就此消失，再也不可能出現。我們體內的線粒體絕非只有一種------一般來說，每個細胞會同時備份10～20套線粒體DNA，用以不斷地生產新的（不同的）線粒體。

Part 1.線粒體與身體功能

• 代謝與

  供能：線粒體作為細胞內的“動力工廠”，線粒體在有氧呼吸過程中扮演著重要角色，供能的方式以呼吸作用和能量轉換的實現。細胞內效率高的線粒體較多——它們能生產足夠的能量，同時產生較少的自由基。細胞內高效的線粒體越多，身體各方面的機能（免疫、記憶力、狀態等…）也就越好。而如果細胞內低效的線粒體過多，從而ATP生產不足，而自由基又過量，那麼細胞壽命就會縮短，身體機能下降，衰老加速。心臟每小時必須輸出約340升血液，使所有細胞獲得新鮮氧氣。攝入體內所有食物和氧氣經加工後都被輸送給線粒體，然後由它們轉換為ATP(三磷酸腺苷)。ATP為細胞活動提供能量，體內每個細胞通常有10億個ATP分子，2分鐘以後它們的能量都會消耗殆盡，然後又會有10億個新的ATP分子接替它們的位置，每天產生和消耗的ATP重量大約是體重的一半。

• 控制細胞間的信號傳遞、細胞的分化與生死週期

  ——如果線粒體不能正常工作，那麼會釋放信號，促使細胞啟動凋亡程序。2015年9月，來自美國斯克裡普斯研究所的研究人員在國際學術期刊nature communication上發表了一項最新研究進展，他們發現參與細胞死亡的一個酶具有新功能。這項研究證明了這種叫做RIPK3的酶如何在細胞線粒體與免疫系統之間進行信號傳遞。這項新研究表明，這一交互作用不僅對於啟動抗腫瘤免疫應答非常重要，同時對於調節可能導致自身免疫性疾病的炎症性應答也非常重要。研究人員指出，就他們所知這是第一項發現線粒體與NKT細胞功能之間信號通路的研究。

• 線粒體與細胞週期調節：近年來的研究表明,線粒體對細胞週期的作用並不限於供應細胞分裂所需的能量,同時還參與了細胞週期的調節過程（健康｜“細胞的一生”誰又真正瞭解？）。（ AMPK(
  AMP2activatedproteinkinase)是一種位於線粒體基質中的蛋白激酶，作為細胞的一種主要能荷水平感受器,AMPK可被高水平的AMP所激活 。最近研究者發現,激活的AMPK參於使細胞週期阻滯的細胞生化修飾方式 ，在營養依賴性細胞週期阻滯中,供能不足本身並不是直接起作用的因素,線粒體AMPK對p53蛋白【p53基因是一種抑癌基因，定位於人類染色體17p13.1，編碼393個氨基酸組成的53kD的核內磷酸化蛋白，被稱為p53蛋白。p53基因是細胞生長週期中的負調節因子，與細胞週期的調控、DNA修復、細胞分化、細胞凋亡等重要的生物學功能有關。20世紀70年代，英國牛津大學的流行病學家Richard Peto發現大象基因組擁有20個拷貝的p53基因（而人類和其他哺乳動物卻只有一份拷貝）能捕捉到DNA受損的細胞，殺死突變的細胞而很少患癌症】的磷酸化調節才是發生細胞週期阻滯的關鍵。 另一個表明線粒體與細胞週期調節相關的證據來自對酵母線粒體遺傳的研究。人們發現在有絲分裂時,假絲酵母的線粒體在細胞進入分裂期時發生片段化;在減數分裂時,酵母的線粒體先是高度融合形成一個網狀結構,而後就在出芽之前的後四分體時期又重新高度片段化 。酵母線粒體的這種有規律的形態變化誘使了人們對線粒體與細胞週期相關性的機制研究，結果發現了一些同時與線粒體形態變化和細胞週期變化相關的蛋白Fzo1p(Fuzzyonion)。所有這些都證明,線粒體與細胞週期調節是密切相關的,雖然許多具體的機制仍不清楚。

Part 2.線粒體和疾病

線粒體與疾病也有很大關係，線粒體疾病主要分為兩大類:遺傳性和獲得性疾病,前者病因包括核DNA損害、線粒體DNA損害和基因組間的通訊障礙,後者主要由毒素、藥物和衰老引起。線粒體是細胞的代謝中心，因此，當線粒體受損時，我們的身體也會遭受巨大的傷害。大多數線粒體在很多疾病中的作用是發病機理， DNA損傷（特別是mtDNA損傷）可以是疾病的致因，這在線粒體中的體現是明顯的， 最近的研究已將線粒體功能障礙與以下疾病相關聯：

• 動脈硬化：動脈粥樣硬化是導致心血管疾病的主要原因，內皮細胞損害是動脈粥樣硬化的始發因素。線粒體功能障礙時，過多的氧自由基會引發炎症反應，促進血管內皮損傷，加速正常細胞的凋亡，誘發或加重動脈粥樣硬化。同時，也會增加人體對動脈粥樣硬化危險因子的易感性，如：增加血管張力，導致血壓升高等

• 心臟疾病：心臟是人體內最大的耗能器官，其心肌細胞的線粒體在人體中含量最多，約佔心肌細胞總容積的40-60%。在很大程度上，線粒體決定了心臟的健康程度。當線粒體功能障礙時，心肌細胞會處於缺血、缺氧的狀態，導致心臟無法正常收縮，血流異常，心衰標誌物濃度增加，引發冠心病、心律不齊、心力衰竭、心肌肥厚等疾病【克山病就是一種“心肌線粒體病”（mitochondrial cardiomyopathy），它是以心肌損傷為主要病變的地方性心肌病，因營養缺乏（缺硒）而引起，線粒體硒含量明顯降低，慢性者為正常量的1/2，亞急性者為正常量的12.5％。硒對線粒體膜有穩定作用，患者因缺硒而導致心肌線粒體出現膨脹、嵴稀少和不完整】。

• 非酒精性脂肪肝：一支國際研究團隊在今年6月13日出版的《Nature Communications》雜誌發表文章：線粒體損傷導致脂肪消耗效率下降是肝部衰老細胞容易儲存過多脂肪的直接原因。該課題負責人Diana Jurk博士說：“隨著年齡增長，細胞損傷積累，老化細胞低效的線粒體讓脂肪不斷增多。令人興奮的是，我們現在找到它們，通過去除破舊細胞扭轉了肝部病灶，老鼠實驗的成功為人類治療敞開大門。”

• 腸道及自身免疫疾病：腸道細胞內的低效線粒體過多，也會導致腸漏以及進一步的自身免疫性問題。線粒體神經胃腸腦肌病是一種罕見的以消化系統和神經系統損害為主要表現的常染色體隱性遺傳性線粒體疾病

• 癌症：腫瘤的發生與線粒體DNA的突變有重要關係。當線粒體功能出現障礙時，會暴露在高水平活性氧的環境下，其發生突變的幾率高於其它基因變異的10倍以上。據研究顯示，在肝癌、腎癌、消化系統腫瘤等癌細胞中均檢測到了突變的線粒體DNA。線粒體功能出現障礙時，會導致細胞功能異常，不僅會造成單個器官的疾病，也可能引發系統性疾病。

• 預防老年痴呆(AD)等老年性疾病：隨著年齡的增長，機體器官的功能會逐漸下降，甚至出現退行性漸變，但正常的衰老一般不會導致AD、帕金森等疾病。當人體的新陳代謝功能明顯降低、線粒體功能障礙時，現有的線粒體無法滿足生命能量的需求，自由基又會加速對大腦等處線粒體的損傷，破壞細胞，從而導致老年痴呆和其他疾病。

Part 3.線粒體的衰老

線粒體是直接利用氧氣製造能量的部位，90%以上吸入體內的氧氣被線粒體消耗掉。但是，氧是個“雙刃劍”，一方面生物體利用氧分子製造能量，另一方面氧分子在被利用的過程中會產生極活潑的中間體（活性氧自由基）傷害生物體造成氧毒性。生物體就是在不斷地與氧毒性進行鬥爭中求得生存和發展的，氧毒性的存在是生物體衰老的最原初的原因。線粒體利用氧分子的同時也不斷受到氧毒性的傷害，線粒體損傷超過一定限度，細胞就會衰老死亡。生物體總是不斷有新的細胞取代衰老的細胞以維持生命的延續，這就是細胞的新陳代謝。隨著研究工作的不斷深入，科學家發現細胞中線粒體的數量隨年齡增長而減少，而體積卻隨年齡增長而增大。一般情況下，在人30歲之後，線粒體的功能就開始下降；到70歲時會下降到年輕時的一半——“發動機”老化，我們的各種身體器官也會隨之老化。

有一種理論叫做“衰老的線粒體理論”，該理論認為，線粒體在利用氧燃燒食物時，如同發動機一樣，當密閉不好時，它也會產生“火花”，釋放到周圍環境之中。這個“火花”就是自由基，自由基會損害線粒體本身，以及周圍的其他細胞器，甚至是位於細胞核中的基因。線粒體發動機轉動如此頻繁，以至於我們細胞裡的基因每天要受到1萬至10萬次“火花”的攻擊，這些攻擊會損傷物種的DNA，儘管大部分的損傷會得到及時修復，但偶爾也會產生無法逆轉的變異，這些變異會在一生中累積起來，使物種產生病變、過早的發生衰老（通過各種不健康的生活方式和飲食習慣，降低線粒體效率，加速線粒體變異，許多令人痛苦的遺傳疾病也與自由基攻擊線粒體基因產生的變異有關）。這種情況下細胞內的自由基越來越多，細胞會加速凋亡，身體也會加速老化。在人的一生中，線粒體一直在不停地變異…由於絕大部分的變異都是有害的，即會產生工作效率更低的線粒體【如果是低效的線粒體，產生的自由基過多，更沒有多餘的ATP來產生相應足夠的抗氧化劑，那麼許多自由基就會洩露到線粒體之外，進入細胞中。洩露出去的自由基對細胞來說是一種信號，細胞會據此淘汰低效的線粒體（“線粒體自噬”），並利用優質的線粒體備份來產生更多的、新的線粒體——這是線粒體界的優勝劣汰：（正常情況下）高效的線粒體會更快地分裂、複製，從而能逐漸排擠掉低效的線粒體】，所以 對於維持細胞內的線粒體效率來說，保持良好的優勝劣汰環境非常重要：我們需要鼓勵高效的線粒體多多生養，並及時淘汰掉低效的線粒體——趁它們還沒有大規模增殖之前。

優化線粒體功能

除了瞭解關於細胞的科學，知道如何保持或改善細胞健康也是很重要的。 接下來這些步驟可以確保細胞得到適當的療養，並幫助預防疾病。如果我們的身體是車輛，細胞便是發動機，細胞優化就好比技工在做定期檢查。比如給線粒體提供充分的營養素，儘量少接觸環境毒素（尤其是重金屬），強化線粒體內膜上質子與電子的耦合效率（Coupling Efficiency）等，一起來看看：

First .運動

如果有兩件事是可以提高我們的生活質量和身體的功能，那就是飲食和運動。鍛鍊能夠影響細胞 ---它給他們施加壓力！當然，這聽起來好像不好，但事實上，鍛鍊是保持線粒體年輕的最好方法。如果你有健康的鍛鍊和休息時間安排，鍛鍊給我們的身體帶來的壓力是非常短期的。因此，

線粒體承受短期壓力是一個積極的影響——它激活生化過程，有助於線粒體產生更多的能量。肌肉細胞含有大量的線粒體，當然你不必跑馬拉松來獲得對細胞的益處，中度運動就能有效地持續地對線粒體產生積極影響。但需要注意的是，長時間的有氧運動會產生大量的自由基，往往會超過細胞的處理應付能力，引起線粒體乃至細胞的損傷。【接受日照、雙腳直接接觸大地（健康｜人體是電器，地球是電源）能在一定程度上緩解這種問題】。

Second . 間歇禁食

間歇性禁食有助於保持細胞年輕和健康的原因有幾個，但優化線粒體是目標。事實證明，熱量限制是逆轉細胞傷害的好方法。不過我們不能永遠保持熱量赤字，所以間歇性禁食有助於以健康方式模擬卡路里限制，這對細胞健康有積極影響。當你飢餓的時候，線粒體會發生什麼？給身體功能一些休息可能會使他們在工作時更有效率。對於細胞來說，間歇性禁食和/或熱量限制會減少mtDNA損傷和氧化應激，此外，也會減少自由基的產生

。間歇性禁食和熱量限制已經被廣泛研究，它常常是長壽的一個議題，科學家認為其本質對於對抗疾病是有益的，因此，我們相信它也有利於我們的細胞。間歇性禁食最好在睡前做，當我們燃燒最少量的卡路里，並可以比較沒有困難地進入第二天。

Third . 膳食補充劑

• ALA丙氨酸、 α-硫辛酸、硒

  仨者有助於葡萄糖攝取和燃燒脂肪酸。 對於線粒體來說，它有助於新的細胞器生產，保持細胞活力。

• 多酚類物質：白藜蘆醇、薑黃素

  這類補充劑可以幫助模仿由卡路里限制帶來的細胞激活。 如果你沒有理由限制卡路里（減肥），或者有著卡路里過量（增加體重/肌肉）的飲食，這可以有助於保護細胞。

• 輔酶Q10-線粒體的“同盟”

  它是線粒體的天然輔酶，所以也是線粒體的構建基塊之一。它是細胞線粒體中的能量轉換劑，專門供細胞製造能量時使用。也就是說充足的輔酶Q10，會使線粒體產生更多“三磷酸腺苷(ATP)”，為細胞提供源源不斷的能量。同時，輔酶Q10也是強抗氧化劑，能抵抗氧自由基對線粒體及機體的損害。雙管齊下，不僅能擊退“敵人”，還能壯大“同盟”。

• L-精氨酸

  補充L-精氨酸可以重建由運動形成的生化途徑並對細胞產生積極影響。

Four . 新鮮食物帶來的營養

線粒體與營養---科學家們認為線粒體是細胞的“消化系統”，它能分解營養素成份，特別是脂肪酸和碳水化合物，並將其轉化為細胞使用的能量，此外，線粒體還能合成蛋白質供自己使用。因此，我們飲食結構、習慣與線粒體功能的優化有很大關係。考慮線粒體在分解脂肪酸和葡萄糖中的作用，適當的營養是確保細胞能夠全力工作的關鍵。

麵筋和乳製品是最好能避免的兩個主要罪魁禍首，此外，穀物，大豆和豆類應該從飲食中限制為最佳。低碳水化合物的飲食方式可以保護線粒體功能。每天攝入大量蔬菜，特別是綠色食物，深色食物（如紫薯或藍莓）和富硫食物（如洋蔥，大蒜，西蘭花，或捲心菜）。最後，你的食物的來源也很重要：肉應該是有機草食動物的肉，海鮮應該儘可能地被野外捕獲。避免加工食品，包括含有硝酸鹽的肉類和含過量糖分的食物。

Five . 提升睡眠質量

通過受冷和深度睡眠可以加速對低效線粒體的拆解…提升對低效線粒體的淘汰率，從而使其難以在細胞內分裂、增殖——低效線粒體往往不能有效燒油從而只能燒糖，於是讓全身進入燒油模式，可以幫助淘汰許多低效的線粒體，提升低效線粒體自體吞噬效率。

保持生命的活力

人體是由60億兆個細胞構成的（細胞是構成生命的基本元素），事實上細胞的生命活動百分之九十五的能量都來自於自線粒體，所以線粒體又叫做“細胞動力工廠”，線粒體的進化給生命裝上了渦輪發動機，蓄勢待發，隨時可以啟動，所有動物體內都有線粒體，包括最懶惰的在內。這個從細菌到生命的“發動機”，它決定人體的免疫能力，可以幫助我們預防多種疾病...近年來科學水平飛速發展，各個科學領域都取得了重大突破，生命科學領域尤為突出，故而在線粒體疾病研究方面可能會在近十年取得重大進展，對線粒體的相關研究，將會對人類未來生命科學做出巨大貢獻。人生若白駒過隙，或如詩歌，或如夢幻，那就選擇“生如夏花”吧~

生命不息·探索不止

（ end）

參考文獻資料：

1.《線粒體醫學與健康》，劉健康、王學敏 主編，2012年8月，科學出版社

2.《線粒體》，李靜涵，1988-06，北京大學出版社

3.《線粒體DNA》，【蘇】Г.Г.Гаузе ，1982，科學出版社

4.《Mitochondria-second edition》，【美】 Liza A.Pon Eric A.Schon ，978-0-12-544173-5，Academic Press

5.《Nick Lane：Power, Sex, Suicide: Mitochondria and the Meaning of Life》，Nick Lane，2005，Oxford University Press

6.《線粒體:結構、功能和組裝》，P.A.惠特克 S.M.丹克，1982 - 07,科學出版社

7.《讓身體年輕起來：增加線粒體,健康就會來》,(日)太田成男 著，石文　譯,2015 - 05,現代出版社

8.《線粒體——世界的幕後統治者》，Nick Lane，碧聲譯 ，Saturday, 28 March 2009

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