克羅恩病(Crohn's disease,CD)是炎症性腸病(IBD)的一種，以腸組織區域的透壁急、慢性炎症為特徵，通常累及末端迴腸。這種病在大多數情況下會週期性復發，但目前還沒有治癒的方法。
日前，由慕尼黑工業大學(TUM)領導的一個研究小組在微觀水平上發現了一種標誌物，可以用來識別近期內有高概率出現炎症復發的克羅恩病患者。這有望讓早期干預治療成為可能。
克羅恩病是由多種遺傳危險因素和環境因素共同作用，導致機體對共生菌群的免疫應答紊亂。腸道上皮作為微生物群與宿主之間的交界面，對腸道內環境的穩定起著至關重要的作用，在炎症條件下，腸上皮細胞(IEC)亞型，包括杯狀細胞和潘氏細胞(PCs)常出現數量減少。
潘氏細胞(PCs)位於小腸的隱窩底部，處於富含亮氨酸重複序列的G蛋白偶聯受體(Lgr)隱窩基礎柱狀(CBC)腸幹細胞(ISC)之間，並通過分泌抗菌肽(AMPs)，如溶菌酶、防禦素(cryptdins)、血管生成素4(Ang4)和分泌性磷脂酶A2，幫助清除病原體並塑造腸道菌群。
克羅恩病患者的小腸隱窩。資料來源：TUM
▲ 腸幹細胞與潘氏細胞的相互作用
幹細胞對於組織的維持和再生是必不可少的。腸道內的腸幹細胞與潘氏細胞混雜在一起。潘氏細胞負責局部免疫防禦，並創造一個幹細胞可以生長的環境，因此被稱為幹細胞生態的守護者。
腸道幹細胞的代謝是通過細胞內的線粒體來實現的。研究小組通過分析克羅恩病患者的腸上皮細胞，並將其與小鼠模型結果進行比較發現，慢性炎症過程會抑制細胞的新陳代謝，並導致這些幹細胞的功能喪失。
克羅恩病患者的潘氏細胞較少，而且功能受限。研究小組研究了潘氏細胞發生變化的原因，並試圖確定在這種情況下幹細胞代謝的重要性。除動物實驗外，研究人員還分析了克羅恩病患者的腸道活組織切片，對幹細胞生態位進行了細緻入微的描述。6個月後，患者的腸道再次接受內窺鏡檢查，重點尋找炎症跡象。
▲ 用幹細胞預測克羅恩病復發
研究表明，在那些6個月後出現炎症復發症狀的患者中，幹細胞生態的微觀改變尤其普遍。
這些幹細胞生態的變化是炎症發生的一個非常早期的指標，可用來評估小腸原病變部位切除後疾病復發的可能性。
▲ 恢復腸幹細胞功能
在人類和小鼠模型中，潘氏細胞和幹細胞的改變與線粒體功能的下降相一致。鑑於線粒體呼吸功能的下降會導致幹細胞生態位的改變，研究人員使用了一種用於癌症治療的物質“二氯乙酸(DCA)”，來增強線粒體的呼吸功能。
DCA誘導的細胞代謝的改變能夠恢復炎症小鼠腸道幹細胞的功能，體外培養的腸類器官、類器官結構證明了這一點。
▲ 有望延長克羅恩病無炎症期
慕尼黑工業大學生命科學學院的科學家Eva Rath說：“這些發現為延長克羅恩病的無炎症緩解期提供了一種新的治療方法。”
下一步，科學家們將進一步研究DCA的治療作用。這種所謂的代謝干預療法，可以防止幹細胞和潘氏細胞的功能喪失，這兩者在維持腸道屏障方面著發揮重要作用。這可能有助於預防之後的炎症復發。
