SARS-CoV-2疫苗來不及應對病毒第一波大流行，已有3款獲批臨床

SARS-CoV-2是COVID-19的病原體，自2019年底以來，已感染了143萬多人，造成82000多人死亡。針對SARS-CoV-2的治療和預防干預措施，重點是疫苗。儘管疫苗正在緊鑼密鼓地研發，但可能來不及應對第一波大流行。

10.1016/j.immuni.2020.03.007

我們對β-冠狀病毒疫苗瞭解多少？

2009年H1N1流感大流行，疫苗生產商迅速將生產線從三價季節性流感疫苗轉換為單價H1N1疫苗。這基本上只是病毒株的改變，是在已建立和批准的流程、發佈標準以及現有的相關保護措施基礎之上，儘管如此，仍然需要六個月的時間才能準備好疫苗的分發和使用，但為時已晚，都來不及應對第二次大流行（第二次大流行發生在2009年秋天，美國）。這次，我們面臨著一個新的挑戰。這是在人類中新出現的一種病毒，而且沒有現成的疫苗或冠狀病毒疫苗的生產工藝，因此生產過程會更加複雜。

過去十年，疫苗技術有了長足的發展，包括RNA和DNA疫苗、載體疫苗（如歐盟許可的水皰性口炎病毒VSV為載體的埃博拉病毒疫苗-Ervebo）、重組蛋白疫苗（如美國許可的一種在昆蟲細胞中生產的流感疫苗-Flublok）、以及基於細胞培養的疫苗（如在哺乳動物細胞中生產的一種流感病毒疫苗-Flucelvax）。

自從SARS-CoV-2被鑑定出來，其基因組序列迅速被中國研究人員廣泛使用。另外，從對SARS-CoV-1和相關的MERS-CoV疫苗的研究中，我們知道，

冠狀病毒疫苗開發思路

已開發出幾種SARS-CoV-1疫苗並在動物模型中進行了試驗，包括基於重組S蛋白的疫苗、減毒和全滅活疫苗以及載體疫苗。儘管許多疫苗不能誘導消除性免疫，但大多數可保護動物免受SARS-CoV-1的攻擊。某些情況下，接種活病毒會導致併發症，包括肺損傷和小鼠模型中嗜酸性粒細胞浸潤以及雪貂的肝損害。另一項研究中，接種滅活SARS-CoV-1的疫苗導致一種非人靈長類動物疾病加重，但卻保護了另外3種動物。同一項研究確定了S蛋白上的某些表位具有保護性，而對其他表位的免疫似乎會加重疾病。但是，幾乎所有情況下，與未接種疫苗的動物相比，接種疫苗都可以提高生存率、降低病毒滴度和/或降低發病率。

據報道，MERS-CoV疫苗也有類似的發現。因此，儘管相關冠狀病毒的疫苗在動物模型中是有效的，但我們需要確保為SARS-CoV-2開發的疫苗足夠安全。

開發有效的冠狀病毒疫苗的另一個問題是抗體反應減弱。用人冠狀病毒感染並不能誘導長期存在的抗體反應，並且可能會在較長時間後再次感染同一病毒。SARS-CoV-1或MERS-CoV感染中倖存的個體的抗體效價通常在2-3年後下降，或者最初就很弱。儘管如此，短期內仍不太可能再次感染。

值得注意的是，最近已有“復發”報道，但似乎是假陰性結果。但是，經過數月和數年時間，體液免疫降低時，“復發”是有可能發生的。有效的SARS-CoV-2疫苗需要克服這些問題，以免新冠病毒成為地方性流行性病毒感染。

SRAS疫苗和MERS疫苗

由於病例數很少，通過非藥物干預從人群中消滅了SRAS病毒，因此只有少量的SARS-CoV-1疫苗進入了I期臨床試驗。

其中，滅活病毒疫苗和DNA疫苗的試驗結果令人鼓舞，因為這些疫苗是安全的並且可以誘導中和抗體滴度。一些針對SARS-CoV-1的中和性單克隆抗體，例如CR3022可以與SARS-CoV-2的受體結合域發生交叉反應，這表明SARS-CoV-1疫苗可能對SARS-CoV-2具有交叉保護作用。但是，這些疫苗的研發都未超過I期臨床試驗，因此目前無法使用。

針對MERS-CoV的疫苗正在臨床前和臨床開發中，包括基於修飾的安卡拉牛痘載體、腺病毒載體和DNA疫苗。但是，由於MERS-CoV和SARS-CoV-2的系統發生距離較遠，因此MERS-CoV疫苗不太可能誘導針對SARS-CoV-2的強交叉中和抗體。

在研SARS-CoV-2疫苗

開發可供人類使用的疫苗可能需要花費數年的時間，尤其是當使用未經廣泛測試安全性或大規模生產的新穎技術時。目前市場上沒有冠狀病毒疫苗，並且還沒有大規模生產這些疫苗的能力（表1），所以我們需要一步步完善這些。當然，第一次執行此操作可能既繁瑣又耗時（圖1）。

SARS-CoV-2疫苗生產平臺和技術

SARS-CoV-2疫苗生產平臺和技術（譯）

由Moderna和美國國立衛生研究院疫苗研究中心共同開發的一種mRNA疫苗（通過在脂質納米顆粒中包裹mRNA），注射該疫苗後，可以在受試者體內表達靶抗原，這是目前最深入的研究，最近開始了I期臨床試驗（ClinicalTrials.gov：NCT04283461）。

美國疫苗第一針（3月16日）

Curevac正在研發類似的疫苗，但仍處於臨床前階段。臨床前階段的其他疫苗包括重組蛋白疫苗（如ExpresS2ion、iBio、Novavax、昆士蘭大學貝勒醫學院、四川三葉草生物製藥），基於病毒載體的疫苗（如Vaxart、Geovax、牛津大學和Cansino Biologics），DNA疫苗（如Inovio和Applied DNA Sciences），減毒活疫苗（Codagenix與印度血清學研究所等）和滅活病毒疫苗（圖1；表1）。

這些平臺都有優點和缺點（表1），而且無法預測哪種策略會更快或更成功。最近強生公司（J＆J）和賽諾菲共同努力開發SARS-CoV-2疫苗。但是，強生使用的是尚未產生許可疫苗的實驗性腺病毒載體平臺。賽諾菲疫苗的生產工藝與其批准的重組流感疫苗-Flublok的生產工藝相似，但距離真正在人體應用還要數月甚至數年的時間。

3月17日，根據報道，由軍事科學院軍事醫學研究院陳薇院士領銜的科研團隊研製的新冠疫苗於3月16日獲批進入臨床試驗。

中國新型冠狀病毒疫苗

2020 年 4 月 6 日，Inovio Pharmaceuticals 公司宣佈，美國食品藥品監督管理局（FDA）已接受了該公司為新冠病毒候選 DNA 疫苗 INO-4800 遞交的新藥臨床試驗（IND）申請。這也是繼 Moderna 公司的 mRNA 新冠疫苗 mRNA-1273，和軍事科學院陳薇院士團隊與康希諾公司聯合研發的重組新冠疫苗（腺病毒載體）後的全球第三款正式獲批臨床試驗的新冠病毒候選疫苗。同時也是首款進入臨床試驗的新冠病毒 DNA 疫苗。

全球第三款新冠疫苗

為什麼要花這麼長時間？

如前所述，目前尚無批准的人類冠狀病毒疫苗。此外，使用的許多技術（生產平臺、載體等）都是新技術，需要進行徹底的安全性試驗。

已經確定了疫苗的靶標——S蛋白，並正在生產候選疫苗。但在疫苗投入臨床試驗之前有兩個關鍵環節。首先，在合適的動物模型中對疫苗進行試驗，以確定是否具有保護性。但是，SARS-CoV-2的動物模型難以開發。該病毒不會在野生型小鼠中生長，只會在表達人ACE2的轉基因動物中引起輕度疾病。其他潛在的動物模型包括雪貂和非人靈長類動物，對於致病性研究正在進行中。即使沒有可模擬人類疾病的動物模型，也可以評估疫苗，因為可以在體外中和測定中檢測疫苗接種動物的血清。在這些情況下，還要收集疫苗接種後的安全性數據來評估併發症的情況，比如在SARS-CoV-1和MERS-CoV疫苗所見的併發症。

其次，需要在動物中檢測疫苗例的毒性，比如說兔子。通常，病毒攻擊不是該過程的一部分，因為這隻能評估疫苗的安全性。這項檢測必須在符合GLP的實驗室中進行，通常需要3到6個月的時間才能完成。對於某些疫苗平臺，如果在同一生產線中生產類似的疫苗，已經有足夠的安全性數據，則可以跳過部分安全性測試。

人用疫苗的生產過程還要符合GMP要求，確保疫苗的質量和安全性始終穩定。包括原料、人員、設施設備、生產過程、包裝運輸、質量控制等，對於許多處於臨床前階段的候選疫苗，此過程尚不存在，必須從頭開始。

一旦有足夠可用的臨床前數據，並且已經生產出具有cGMP質量的初始批次疫苗，就可以開始臨床試驗。通常，疫苗的臨床開發從小型I期試驗開始，評估候選疫苗在人體內的安全性。隨後進行II期試驗，確定劑量和有效性。最後進行III期試驗，在更大的人群中證明疫苗的有效性和安全性。但是，在當前的特殊情況下，這些步驟可能會被壓縮，並且可能會加速監管審批。一旦顯示出有效性，該疫苗就可能會獲得監管機構的許可。

另一個重要問題是，需要生產足夠數量的符合GMP質量要求的疫苗。對於基於現有平臺開發的滅活疫苗或減毒活疫苗來說，這相對容易實現，因為現有的基礎設施可以直接使用(表1)。但對於基於新技術開發的疫苗，如mRNA疫苗，這個過程需要時間。

最後，分發和管理疫苗需要時間。給大部分人口接種疫苗本身就需要數週時間。而且，鑑於目前大部分人還沒有感染過SARS-CoV-2，因此很可能需要多於一劑的疫苗。在這種情況下，通常採用初免與加強疫苗接種方案，兩次接種通常間隔3–4周。第二次接種1–2周後即可達到保護性免疫。因此，這會將時間再增加1–2個月。所以，即使前面提到的幾個步驟有捷徑可走，也不太可能在臨床試驗開始後的6個月就獲得疫苗。實際上，未來12-18個月內都不可能有SARS-CoV-2疫苗。

對於SARS-CoV-2，疫苗可能來不及應對第一波大流行。但是，SARS-CoV-2如果出現第二波大流行或者是作為季節性病毒傳播，那麼SARS-CoV-2疫苗可能會起作用。

參考資料：SARS-CoV-2 Vaccines: Status Report. Amanat, Fatima et al. Immunity, Volume 0, Issue 0

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