撰文 | 唐小糖
COVID-19自爆發以來已對全球公共衛生安全、社會穩定以及經濟發展造成重大影響，世衛組織預測全球感染人數將會超百萬人。近日，來自復旦大學姜世勃、紐約血液中心杜蘭英和Christopher Hillyer三位研究者在Cell出版社的Trends in Immunology期刊上發表了一篇Review，對抗SARS-CoV-2和其他人冠狀病毒的中和性抗體（nAbs）進行了全面總結。
SARS-CoV-2感染主要導致肺炎和上/下呼吸道感染，主要的臨床症狀是發燒和咳嗽，但也伴隨其他症狀如呼吸急促、肌肉疼痛、頭痛、喉嚨痛甚至急性呼吸窘迫綜合徵以及多器官衰竭。對於患有糖尿病、高血壓或心血管疾病等基礎合併症的老年人，SARS-CoV-2感染可能更容易導致嚴重和致命的呼吸道疾病。目前為止，SARS-CoV-2對兒童的影響一直比較溫和。病毒可以通過飛沫傳播和接觸傳播。在感染期間，其S蛋白的S1亞單位的受體結合域（RBD）與宿主細胞表面受體ACE2結合，使S2亞單位構象改變，進而促使病毒和細胞進行膜融合侵入靶細胞，並在靶細胞內進行復制（圖1A）。
圖1. 高致病性人冠狀病毒的生命週期和抗病毒中和抗體
由病毒或疫苗誘導產生的nAbs在抗病毒感染過程中起著至關重要的作用。對SARS-CoV和MERS-CoV的nAbs的研究主要包括單克隆抗體（mAbs）、其抗原結合片段（Fab）、單鏈可變區片段（scFv）或單域抗體（Nbs），他們通過靶向S1-RBD、S1-NTD或者S2區來阻止S2亞單位介導的S1-RBD與宿主細胞的膜融合，進而抑制病毒感染，SARS-CoV和MERS-CoV的這些nAbs的靶點和機制如圖1B所示，有代表性的SARS-CoV和MERS-CoV的RBD特異性nAbs如表1所示，目前還沒有SARS-CoV-2特異性的nAbs被報道。
表1. SARS-CoV和MERS-CoV的RBD特異性nAbs
SARS-CoV nAbs
所有的抗SARS-CoV的抗體都是針對其S蛋白，大部分是RBD區域，也有S2區域是S1/S2裂解部位。例如，從SARS-CoV感染的患者中分離出來的mAbs如S230.15和m396，可以通過與病毒RBD區相互作用阻止RBD與ACE2受體結合進而改善人和果子狸的感染情況。其他的人mAbs如S109.8和S227.14對人、果子狸和狗感染均有交叉中和活性，可以保護小鼠免受四種不同的SARS-CoV毒株感染。人nAb 80R（scFv或mAb）也可以通過阻止RBD與ACE2結合而具有中和作用。儘管有很多nAbs在細胞中或動物模型中顯示出很強的中和性和保護性，但仍然沒有進入臨床研究，所以這些抗體是否對SARS-CoV-2具有潛在的交叉中和活性還需更深入的研究。
MERS-CoV nAbs
此前有很多MERS-CoV特異性的nAbs被報道，大部分也都是靶向S蛋白的RBD區域，有小部分靶向S1-NTD和S2亞單位。在這些nAbs中，人mAbs或Fabs（從患者分離出的MERS-27、m336、MERS-GD27和MCA1）、人源化mAbs（hMS-1、4C2 h）、小鼠mAbs（從小鼠分離出的Mersmab1、4C2和D12）和Nbs（從駱駝分離出的HCAb-83和NbMS10-Fc）均識別RBD區域，可以中和假病毒或活病毒感染。一些人分離出的或人源化的mAbs和Nbs可以保護小鼠、兔子或猴子免受MERS-CoV感染。目前為止，只有一個從轉基因牛分離出的MERS-CoV nAb（SAB-301）進入臨床一期試驗。這些抗體是否對SARS-CoV-2具有潛在的交叉中和活性同樣需更深入的研究。
SARS-CoV-2 nAbs
近期，從SARS-CoV-2感染的康復病人體內分離出的多克隆抗體已經被用於治療SARS-CoV-2感染，但還沒有SARS-CoV-2特異性的nAbs被報道。研究者正在努力試圖尋找具有中和作用的nAbs，找到之後下一步將進行體外的中和或交叉中和實驗以及體內的動物保護試驗，檢測其安全性和有效性為進入臨床試驗做準備。
SARS-CoV-2與SARS-CoV密切相關，並且其S蛋白具有高度同一性，研究人員試圖在SARS-CoV nAbs中尋找具有潛在交叉中和活性的抗體以對抗SARS-CoV-2感染。值得注意的是，SARS-CoV RBD特異性的人中和mAb CR3022，可以與SARS-CoV-2的RBD區結合，但中和性未知。此外，康復的SARS患者血清或SARS-CoV S1特異性的動物血清可以交叉中和SARS-CoV-2感染。SARS-CoV RBD特異性多克隆抗體與SARS-CoV-2 RBD蛋白也可以發生交叉反應，在表達ACE2的HEK293T細胞中可以交叉中和SARS-CoV-2感染，為針對SARS-CoV RBD疫苗的開發提供了一定的策略。在目前缺乏SARS-CoV-2特異性疫苗和抗體的情況下，靶向SARS-CoV RBD的nAbs也有用於預防和治療SARS-CoV-2感染的潛力。
基於SARS-CoV和MERS-CoV的nAbs的研究，靶向S蛋白RBD區域的抗體在中和方面具有更好的效力，暗示SARS-CoV-2的RBD區域應當作為研究重點，除了RBD區域，與S蛋白的其他區域的特異性抗體的雞尾酒組合可能提高效力和具有應對突變株的能力。康復者血清被用以治療COVID-19，但要謹慎靶向非RBD區的非中和抗體帶來的抗體依賴增強（ADE）現象。總的來說，SARS-CoV和MERS-CoV的nAbs研究為SARS-CoV-2的特異性抗體設計和發展提供重要的指導作用。
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