SARS-CoV-2滅活病毒疫苗在恆河猴模型中安全有效


撰文|唐小糖


截至2020年4月20日,國內已有三種SARS-CoV-2疫苗獲批進入臨床試驗,其中包括北京科興生物技術有限公司旗下科興中維生物技術有限公司開發的的新冠病毒滅活疫苗。4月16日,該疫苗Ⅰ期臨床研究已在江蘇省徐州市睢寧縣啟動。據科興質量管理委員會主席、科興新冠滅活疫苗研製項目質量與註冊負責人公雪傑介紹,Ⅰ期臨床試驗已有眾多志願者完成接種,初步結果顯示疫苗安全性良好。隨後志願者們將在接種後第1、2、3、4、7、30天接受研究人員安全性訪視。


2020年4月20日,由中國醫學科學院秦川團隊領銜,聯合北京科興生物技術有限公司等多家單位合作,在預印本bioRxiv上傳了題為Rapid development of an inactivated vaccine for SARS-CoV-2 的研究文章,該研究是SARS-CoV-2滅活病毒疫苗(PiCoVacc)的臨床前動物模型的中試(pilot-scale)研究。也是目前為止公開報道的第一個SARS-CoV-2疫苗的動物實驗研究結果。


SARS-CoV-2滅活病毒疫苗在恆河猴模型中安全有效


研究發現,PiCoVacc可以在小鼠、大鼠和恆河猴體內誘導出SARS-CoV-2特異性中和抗體。這些抗體能有效中和10個有代表性的SARS-CoV-2毒株,暗示產生的抗體可能對全世界範圍內的SARS-CoV-2的中和能力具有廣譜作用。進一步的恆河猴攻毒實驗表明,在接種3ug時可以起到部分保護作用,接種6ug劑量時可以起到完全的保護效果且沒有任何抗體依賴的增強(ADE)作用。通過分析恆河猴的臨床體徵、血液學和生化指數以及組織病理學結果,表明PiCoVacc是安全可靠的。該動物實驗結果支持人SARS-CoV-2疫苗的快速臨床開發。


SARS-CoV-2滅活病毒疫苗在恆河猴模型中安全有效

圖1. PiCoVacc的開發


研究者在第0天和第7天給小鼠接種PiCoVacc後,未觀察到炎症或其他不良反應。研究者首先檢測了免疫原性,結果顯示,SARS-CoV-2的S蛋白和RBD特異性的IgG迅速被誘導出來,在第6周達到峰值。其中,RBD特異性的IgG佔S蛋白抗體反應的一半,表明RBD是主要的免疫原,這一結果也與恢復期的COVID-19患者的血清學特徵相似。值得注意的是,與恢復期COVID-19患者血清相比,PiCoVacc誘導出了更高滴度的S蛋白特異性抗體。接下來,研究者使用微中和測定(MN50)檢測SARS-CoV-2特異性中和抗體在一段時間內的水平。結果顯示,高劑量免疫的中和抗體在第1周出現,在第2周加強免疫後顯著增加,而對照組則未檢測到SARS-CoV-2特異性抗體反應。作者隨後在大鼠中以及對不同毒株的實驗中也得到了相似的結果。


SARS-CoV-2滅活病毒疫苗在恆河猴模型中安全有效

圖2. PiCoVacc免疫後的中和抗體反應


隨後研究者在恆河猴中進行攻毒實驗,首先接種疫苗,在第0、7和14天接種三次兩種劑量(3ug和6ug),結果顯示,S蛋白的異性的IgG和中和抗體在第2周被誘導出來,並在第3周繼續增加。滴度與恢復期的COVID-19患者的血清相似。隨後研究者在第22日(第三次免疫後一天)進行攻毒,結果顯示,與對照組相比,接種過疫苗的恆河猴病毒肺部組織病理變化顯著減小。此外,病毒載量也顯著下降,在6ug組感染後第七天,咽喉、肛門和肺部都檢測不到病毒。也未發生ADE現象。

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圖3. PiCoVacc在恆河猴中的免疫原性和保護效果


接下來,研究者又通過觀測臨床指標和生化指數驗證了該疫苗的安全性,所有接種疫苗的恆河猴均未發現發燒和體重減輕現象,且食慾和精神狀態都保持正常。淋巴細胞亞群比例(CD3+、CD4+ 和CD8+)以及關鍵細胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5和IL-6)表明與對照組相比均沒有顯著變化。此外,第29天對肺、心、脾、肝、腎和腦在內的各種器官組織的病理學評估表明,PiCoVacc也沒有引起顯著的病理學特徵,以上結果表明了PiCoVacc在恆河猴中具有安全性。

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圖4. PiCoVacc在恆河猴中的安全性評估


雖然SARS-CoV-2感染的恆河猴模型目前還不完善,但SARS-CoV-2感染的恆河猴引起COVID-19樣的症狀仍然能夠支持研究者對SARS-CoV-2的研究。重要的是,在接種PiCoVacc的恆河猴中沒有觀察到ADE和免疫病理情況惡化現象。並且接種6ug PiCoVacc的恆河猴可以完全抵禦SARS-CoV-2的挑戰。這些結果證明了PiCoVacc在恆河猴中的安全性和有效性,共同為人SARS-CoV-2疫苗的臨床開發提供了一條前進的道路。

新冠病毒滅活疫苗的I期臨床試驗已經開始,已有眾多志願者完成接種,初步結果顯示疫苗安全性良好。公雪傑表示,在獲得Ⅰ期臨床有關的安全性數據後,由研究者和倫理委員會批准確定啟動Ⅱ期臨床研究。目前,此次項目的申辦者和研究者已經達成共識,並獲得了倫理委員會的認可,將加快實施Ⅱ期臨床研究。


原文鏈接https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.17.046375v1


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