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神經退行性疾病是當今社會日趨嚴重的醫學問題和社會問題，老年痴呆症(AD)、帕金森症(PD)已嚴重危害老年人的身體健康和生活質量。萬事知其然才能知其所以然，但這些疾病的發病機制至今眾說紛紜，有效的治療方法撲朔迷離，研究長期桎梏於困境。近日，洛克菲勒大學的研究人員發現了造成神經退行性疾病患者大腦中異常蛋白斑塊的罪魁禍首——缺失PI31蛋白。他們指出，這種蛋白的缺失可引發兩大問題，不僅使異常蛋白的分解受損，還阻礙了神經元間的蛋白酶體交流，進而導致局部蛋白異常淤積，AD的β澱粉樣蛋白和PD的α-突觸核蛋白的大量聚集正是來源於此。
泛素-蛋白酶體系統（UPS）崩解，異常蛋白淤積
通過降解來控制蛋白質半衰期已成為維持細胞穩態的主要細胞機制。人類細胞中主要存在兩類蛋白質降解的途徑，一是溶酶體降解途徑，二是UPS。UPS是真核細胞內ATP依賴的蛋白降解系統，可高度選擇並高效降解細胞內的蛋白質。UPS中的蛋白酶體由多個蛋白質亞基組成，在短期細胞蛋白質的降解中起重要作用。UPS還參與了信號轉導和各種細胞功能的調節，其功能障礙或失調可能是某些神經系統疾病的重要致病機制。
PI31蛋白是一種與蛋白酶體裝配息息相關的蛋白質，可促進26S蛋白酶體的組裝。研究人員發現，PI31的失活可導致蛋白酶體活性降低，同時減少人泛素蛋白(Ub)的降解，神經元對該反應特別敏感，因為神經蛋白中Ub佔有極大比例，尤其是因基因突變產生的β澱粉樣蛋白和α-突觸核蛋白。他們證實，PI31活性是維持神經元蛋白質穩態的不可或缺的分子。一旦PI31失活，UPS的蛋白酶體組裝受制，UPS崩解，使得異常蛋白無法分解，這些蛋白的大量淤積正是損害神經元，引發神經退行性疾病的重要原因。
神經元蛋白酶體運輸受制，蛋白質穩態破壞
蛋白酶體是在神經元細胞體中製成的，需要長距離運輸才能到達神經末梢，而且神經元對與其他細胞連接，因此，在某些情況下，蛋白酶體的轉運行程可超過一米。研究人員發現，PI31蛋白正是神經元蛋白酶體運輸的銜接子，保證了蛋白酶體在神經元間的運動。一旦PI31被破壞，這些運動都會停止。若蛋白酶體無法到達關鍵的通訊樞紐，細胞就會陷入混亂。
PI31蛋白失活導致嚴重的運動缺陷和脊髓中的蛋白毒性應激
PI31蛋白失活導致軸突、樹突變性
他們指出，PI31蛋白的功能性失活引發神經蛋白運輸異常，導致突觸蛋白的穩態和結構、運動功能均受到嚴重破壞，使得突觸間信息交流成了“無米之炊”，這就會引發軸突樹突變性，同時產生蛋白應激毒性。隨著年齡的增長，神經元突觸結構和功能的退化會越來越嚴重，最終可導致神經元的喪失。而那些被“攔截”下來的蛋白質可與其他蛋白伴侶相結合並互相聚集，變成了對神經元有極大毒性作用的有害蛋白團，進一步加速了神經元的老化與死亡。其中脊髓運動神經元（MNs）和小腦Purkinje細胞（PCs）受PI31蛋白失活的影響最為嚴重，可導致嚴重的運動缺陷和脊髓中的蛋白毒性應激，也可引發進行性肌肉失神經和萎縮，而這兩種神經元的喪失也是AD和PD的核心表現之一。
這項研究確立了PI31蛋白在神經蛋白降解、運輸中的重要作用，明確了其在維持神經元結構、電路和功能中的核心地位，同時指出PI31相關變異與神經退行性疾病的關係，為相關疾病的診療提供了新型靶點，也為疾病機制的研究提供了新思路。我們也需要更多時間和實驗對這些結論進行更為深入的瞭解，才能讓這些成果真正惠及患者，成為眾人福音。
參考文獻：
Adi Minis,et al.The proteasome regulator PI31 is required for protein homeostasis, synapse maintenance, and neuronal survival in mice.PNAS December 3, 2019 116 (49) 24639-24650.
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