關於藥物臨床試驗，流傳最普遍的統計數據是每10個藥物中，有9個會失敗，只有1個會成功上市。回顧2018年，醫藥行業取得了很多成就，但也面臨著很多挑戰。以下是Biospace網站列出的2018年最引人注目的十大藥物臨床挑戰：
1、pioglitazone
1月25日，武田製藥與合作伙伴Zinfandel經過中期分析後放棄了為期5年的TOMORROW臨床III期研究，該研究正在評估pioglitazone治療阿爾茨海默氏症（AD）引起的輕度認知障礙。除了評估藥物安全性和有效性之外，該研究還評估了基於基因的生物標誌物風險分配算法（BRAA）。該研究中，pioglitazone的安全性良好，但治療效果不佳。
2、BI-409306
2月9日，勃林格殷格翰宣佈BI-409306未能達到主要終點，將終止II期臨床開發。該藥是一種PDE9抑制劑，用於治療精神分裂症和AD患者的認知損害和記憶障礙，在兩個單獨的臨床研究中均未能顯示出優於安慰劑的認知優勢。不過，勃林格殷格翰表示，BI-409306對精神分裂症還有治療希望，該公司將把精力集中在進行中的精神分裂症臨床試驗中。
3、verubecestat
2月14日，默沙東宣佈終止verubecestat治療前驅期AD的大型III期臨床研究APECS（protocol 019）。外部數據監測委員會（eDMC）在完成一項臨時中期分析後建議終止該研究，稱受益的可能性並不大於風險。而在2017年2月14日當天，該公司宣佈終止verubecestat治療輕至中度AD的大型III期臨床研究EPOCH（protocol 017）。這也意味著，verubecestat治療AD的III期臨床項目已完全終止。verubecestat是一種β-澱粉樣蛋白前體蛋白裂解酶1（BACE1）小分子抑制劑。
4、ozanimod
2月28日，新基多發性硬化症（MS）口服藥物ozanimod新藥申請（NDA）收到美國FDA的拒絕受理通知書（RFL），這著實讓一大票行業觀察家和投資者感到震驚。RFL通常意味著NDA存在重大問題，並且更常見於規模較小、較新的製藥公司。對於新基這樣一家在醫藥行業非常有聲譽且具有相當市值規模的製藥公司而言，這有點出乎意料，而FDA給出的拒絕受理理由居然是該藥NDA中的非臨床和臨床藥理學部分，聲稱該部分證據不足以繼續對其進行審查。
今年6月，新基承認錯誤，但將錯誤歸咎於子公司Receptos。Ozanimod是新基期望很高的後期管線藥物，在2015年以72億美元收購Receptos後獲得。2017年5月第2個關鍵性III期RADIANCE的積極數據出爐之後，新基在2017年底提交了ozanimod的NDA。今年10月，新基公佈了來自III期SUNBEAM和RADIANCE B部分研究的兩項事後分析積極數據，並表示將於2019年再次提交申請。
5、epacadostat
4月6日，Incyte公司披露其IDO1藥物epacadostat與默沙東PD-1腫瘤免疫療法Keytruda聯合用藥方案在黑色素瘤III期臨床研究（ECHO-301/KEYNOTE-252）中未能達到主要終點。與Keytruda單藥相比，epacadostat+Keytruda組合未能改善無進展生存期（PFS）。Incyte曾在2017年被華爾街評為未來4年將高速發展的生物科技股，而這主要歸因於IDO-1抑制劑epacadostat，該藥在之前開展的多項研究中與多種藥物聯合用藥，在治療多種類型腫瘤方面留下了令人印象深刻的療效數據，特別是明星組合epacadostat/Keytruda一直被行業看好。KEYNOTE-252研究的失敗，對於epacadostat而言是一個滑鐵盧，同時也給IDO抑制劑蒙上了沉重的陰影。
6、azeliragon
4月10日，vTv Therapeutics公司宣佈azeliragon治療輕度AD的III期STEADFAST臨床研究未能達到共同主要療效終點。該研究由兩個獨立但相同的雙盲、安慰劑對照Part A和Part B組成。Part A數據顯示，接受azeliragon治療的患者阿爾茨海默氏症評估量表-認知子量表（ADAS-cog）相對基線下降4.4分、臨床痴呆評定量表（CDR-sb）相對基線下降1.6分，安慰劑組分別下降3.3和1.6。這些變化在臨床上並不顯著。Azeliragon是一種新型口服RAGE活性小分子抑制劑，是公認的阻止腦受體RAGE（晚期糖化終產物受體）的最先進藥物。vTv公司認為，阻斷RAGE可以3種方式攻擊AD：破壞AD澱粉樣蛋白片段的蓄積毒性；減緩與其相關的tau蛋白分解；減少大腦炎症。
7、cobimetinib
4月11日，羅氏和Exelixis暫停轉移性結直腸癌II期臨床研究MODUL患者招募，原因是有4例患者接受羅氏PD-L1腫瘤免疫Tecentriq與Exelixis公司MEK抑制劑Cotellic（cobimetinib）聯合治療後死亡。今年5月中旬，
Tecentriq+Cotellic組合療法在治療既往接受至少兩輪化療失敗的結直腸癌患者III期臨床研究IMblaze370中療效不敵拜耳靶向藥物Stivarga（regorafenib）。Cotellic是一種口服小分子MEK抑制劑，MEK是一種蛋白激酶，是RAS-RAF-MEK-ERK信號通路的一部分，該通路可促進細胞的分裂和存活，在人類癌症（包括黑色素瘤）中往往處於激活狀態，Cotellic旨在選擇性阻斷MEK蛋白的活性，從而阻斷其下游的信號通路傳導。8、atabacestat
5月18日，強生旗下楊森終止atabacestat（一種BACE抑制劑）治療AD的臨床項目。此次終止原因是安全性問題，而不是療效方面。在臨床前AD患者中開展的IIb/III期研究EARLY以及在一項II期長期安全性研究中均顯示，患者肝酶升高。EARLY研究於2015年啟動，原計劃在2024年結束。
9、Exondys 51
9月21日，Sarepta Therapeutics公司杜氏肌營養不良症（DMD）治療藥物Exondys 51上市申請被歐洲藥品管理局（EMA）駁回。值得注意的是，在美國監管方面，FDA在涉及該機構內部衝突、媒體報道、國會議員以及DMD專家小組發出公開信件敦促批准的激烈爭鬥之後，於2016年9月批准了Exondys 51。提交給EMA的申請是基於對12例7-13歲DMD男孩開展的兩項臨床研究。EMA人用醫藥產品委員會（CHMP）對Exondys 51給出了拒絕批准的建議，對該藥的臨床療效證據持表示懷疑，特別是與該研究規模小、使用歷史數據以及超過24周缺乏比較數據有關的證據。這些基本上是FDA內部審查相同的爭議內容。在美國，Exondys 51的價格標籤基於患者體重，大約為每年30萬美元。
10、ALKS5461
11月2日，FDA的兩個顧問委員會投票否決了Alkermes公司的抑鬱症藥物ALKS5461。具體而言，委員會以21:2的投票結果反對批准該藥，同時以20:3的投票結果認為Alkermes公司沒有提供支持ALKS5461療效的實質性證據。值得一提的是，ALKS5461之前已遭遇了監管挫折。今年4月，該藥NDA收到FDA的拒絕受理通知書，該機構認為NDA中所納入的總體療效證據不足，要求開展更多的臨床試驗以支持重新提交。之後Alkermes公司提出上訴，而隨後FDA也改變了主意，重新受理了ALKS5461的NDA，PDUFA目標日期為2019年1月31日。雖然兩個諮詢委員會都強烈反對，但其意見對FDA並沒有法律約束力，也就是說該機構在做出最終審查決定時沒有必要遵循諮詢委員會的建議，但如果FDA批准了該藥物，將令人感到驚訝。
Down but Not Out: 10 Biggest Drug Trials That Saw Challenges in 2018
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