新藥被批准上市前需經過一系列的臨床試驗以確定它的安全性、有效性。

臨床0期

• 試驗目的：臨床0期是首次在人體進行的臨床研究，主要判斷藥物是否與預期靶標相結合；
• 試驗人數：10-15例健康志願者；
• 服用劑量：單次劑量，每次的劑量
• 終點判斷：不期望產生藥物臨床效果或重大副反應；從一組候選化合物(或類似物)中確定最有研發價值的一個先導化合物進行後續的研發。

所有新藥進入臨床前需向FDA提交IND(Investigational New Drug，新藥臨床研究申請)，如果FDA在30天內沒有提出反對意見，則申請者可開始實施臨床試驗；但如果FDA提出clinicalhold(臨床試驗暫停)，則申請者需進一步向FDA證明其安全性，並獲得FDA認可後方可開始開展臨床試驗。FDA每年都會收到很多IND的申請，但最後約有10%的IND最終被批准進入臨床期。

0期也稱探索性臨床試驗，於2006年開始實施的一種便於藥物批准或不批准的方式之一。0期試驗首次在人體上進行的試驗，受試者數量少(10-15例)，劑量低於基於動物安全性數據而推導出的擬用於人體可能產生臨床藥理學作用的1%，試驗方案中不能產生任何的毒性反應，並且任何參與試驗的受試者持續服藥週期不得超過1周。

0期試驗可用於判斷藥物是否於所期待的靶標相結合併產生相應的臨床效果，也可用於闡明藥物的藥代動力學PK特徵和藥效動力學PD特徵；也可以在初期即可排除無效藥物，便於研究者從較多候選類似物中篩選出有研究價值的先導化合物從而進行後續的研究工作。

當然，也不是所有類型的候選化合物都適合0期試驗，目前通常只推薦在腫瘤、心血管疾病和神經系統疾病等嚴重威脅生命的疾病領域藥物研發中使用。

臨床I期

• 試驗目的：初期安全性評估，確定安全性劑量範圍，常見副作用，藥物毒性研究曲線；
• 試驗人數：20-80健康受試者；
• 服用劑量：單劑量研究；單劑量遞增研究；多劑量遞增研究；
• 終點判斷：擴大劑量範圍直至出現副反應；而上一次的劑量則被判定為藥物的最大耐受劑量MTD；
• 試驗時間：可與0期試驗同步，IND批准後首次臨床試驗；

臨床I期主要是用於安全性評價，確定藥物安全性劑量範圍和常見的毒副作用，以及藥物毒性研究曲線(觀察隨人體給藥劑量增加而出現副作用的情況)。I期的臨床受試者數量仍不多，通常為20-80例，並且是健康的受試者，一方面藥物的臨床有效性不是本期研究的指標考察，另一方面，健康受試者在試驗期間不太可能突然發生與給藥無關的疾病，這樣，試驗中發生不良反應的原因也易於判定是否為本藥物引起的。但在某些情況下，則不宜用健康志願者作I期臨床試驗，而應選擇少數適宜的患者，如，抗腫瘤的化療藥物(特別是細胞毒藥物)，應在較晚期的癌症患者中進行I期臨床試驗。

臨床I期試驗以單劑量研究作為起始點，單次給藥劑量不超過最敏感動物最大承受劑量的十分之一。

單劑量研究之後，再分別依次開展單劑量遞增研究(也稱Ia期)與多劑量遞增研究(也稱Ib期)。單劑量遞增研究(Ia期)可設為多個組進行研究，每個組一般由3例受試者組成，起始給他們服用稍微高一點的劑量藥物，如沒有毒副作用發生，則在另一個3人組中服用更高一點的劑量藥物，依次進行，直到劑量達到前期計算的安全性水平或開始出現毒副作用；多劑量遞增研究(Ib期)用於評估藥物多次給藥後的藥代動力學特徵和藥效動力學特徵，受試者會接受多次低劑量藥物，然後收集樣本分析，然後再在另一組受試者中服用更高一點的劑量，直到達到預期水平。

為確保安全性，每名受試者只能接受一個劑量的試驗，且在一個劑量組試驗結束後才能進行下一個劑量組的試驗。在劑量遞增過程中出現了嚴重不良反應，即使未達到設計的最大劑量，試驗也應終止；而在達到設計的最大劑量時，即使無不良反應發生也應終止試驗；但出於人道主義精神保護受試者，儘量避免讓受試者暴露在高毒性劑量之下。

臨床II期

• 試驗目的：探索藥物的有效性，同時繼續建立藥物的安全性水平；
• 試驗人數：100-300例病症患者；
• 服用劑量：多劑量試驗，通常與慰安劑對照組進行對比研究；
• 終點判斷：藥物對目標適應症的臨床效果，並暴露出不常見毒副作用；
• 試驗時間：I期結束後
• 試驗週期：~2年；
• 試驗費用：約2400萬美元(2003年)

經過I期臨床的安全性試驗後，申請者可將與藥物相關的安全性信息及其它新研究的信息提交給FDA；另外，如果藥物有生產方面的變更，也應一併將其提交給FDA。

II期臨床的主要目的是探索藥物的臨床有效性，同時建立安全性水平。II臨床試驗的人數較I期要多得多，一般是100-300例，這樣就能儘可能將一些不常見的毒副作用暴露出來；另外，受試者是目標靶標患者，同時進行慰安劑對照試驗，這樣才能展現出藥物是否具有臨床有效性。實踐過程中也可加入劑量遞增以探索藥物的治療範圍。

臨床III期

• 試驗目的：最終確認藥物的安全性與有效性；
• 試驗人數：1000-3000例病症患者；
• 服用劑量：多劑量試驗；劑量遞增研究；
• 終點判斷：驗證藥物對目標適應症患者的臨床有效性；評價藥物的安全性和毒副作用
• 試驗時間：II期結束後；
• 試驗週期：~4年；
• 試驗費用：約8700萬美元(2003年)

在進行III期臨床試驗之前，申請者仍需再次將II期臨床試驗中獲得或更新的安全性信息、毒理信息提交至FDA。III期臨床是為了進一步確認藥物的安全性和有效性，需在較大人體樣本上進行(1000–3000例對應適應症病人)。III期臨床試驗將會評估藥物的安全性、檢測藥物的毒副作用，同時會與已有的市售藥物進行對比研究。

新藥申請NDA

III臨床試驗成功完成後，藥物申請者即可向FDA的CDER部門申請NDA。NDA包括與藥物相關的所有信息：生產過程及設備、質量控制與確認、產品信息(化學式、性狀、藥代動力學特徵、藥效動力學特徵)、適應症、說明書等等。根據藥品的治療特性，在審查程序上分為“標準審查(StandardReview, SR)”和“優先審查(Priority Review,PR)”兩類。FDA評審官會評估臨床數據、分析樣品、檢測生產設備和產品說明書，需向他們提供“大量的”證明來證明藥物的安全性和有效性。NDA評審是最嚴格、耗時的過程，而且只有很小比例的試驗藥最終能允許進入了市場。

後記

據統計，若以臨床0/I期作為100%的基礎，則藥物進入II期的概率為59.5%，能進入III期的概率為21.1%，能提交NDA的概率為13%，最終獲批的概率為11.7%。

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