李自成回到京师后，没有组织防城战，而是迅速撤出京师，逃往西安。这其实是正确的选择。李自成最擅长的作战方式是野战，不是防守。在十多万清军和明军面前，死守京城不是明智之举。
陕西是李自成起家的地方，经过几十年的四处流窜，到了1642年左右，李自成在陕西已经站稳了脚跟，“流贼”李自成终于有了自己的大后方，陕西已经在李自成的稳固控制之中。
也许是考虑到身边没有足够的兵力，又或许是“流贼”的本性未改，李自成选择了撤退，一路跑过山西，到了陕西才收住了脚。如前文所述，他并没有在山西留下得力干将，所以结果可想而知，大顺二流战将其实如狼似虎的关宁铁骑和势头正猛的清军的对手，山西失陷是意料之中的事情，只是时间比想象的还要快。
山西失守以后，清军很快逼近了陕西的门户——潼关，潼关一旦失守，西安就朝不保夕了，清军派多铎部进攻潼关，为了确保潼关的防守，李自成率领刘宗敏等原来驻守西安的部队增援潼关，以确保万无一失。
然而，正当李自成把宝压在潼关上面的时候，另一路由清英亲王阿济格率领的清军由陕北进入了陕西，绕过了延安，直取西安。

李自成陷入了必败的境地，如果大军继续驻守潼关，则西安空虚，必将被阿济格部攻破，若大军退回西安防守，则多铎部攻破潼关，与阿济格会师西安城下，西安在两部清军的攻击之下也是必败无疑。
事情已经到了不可挽回的地步了，西安守不住了，陕西根据地也会随之陷落，意识到事情严重性的李自成恢复了理性，决定主动放弃陕西，向湖北、河南转移。
为什么会选择河南呢？因为河南还有大顺的地方政权，还有部分驻守的军队，群众基础还不错，西南面是四川，已经被张献忠的大西政权控制，而且李自成还盘算着由河南南下取南京，抢夺南明残部的生存空间，“柿子要挑软的捏”，其实按照当时的形势来看，李自成的这个算盘没有打错，也是他唯一的出路了。
就这样，李自成从一个“流贼”混成了有几块根据地的“土豪”，还没过上几年安稳日子，又被逼放弃自己的根据地，变回“流贼”了。
1645年正月，丢失了陕西根据地的大顺军南下转移，一路由李自成、刘宗敏等率领大顺军主力经商洛撤入河南，转进湖北，称东路军；另一路则是李过、高一功率领由汉中入川，辗转进入湖北，称西路军。

由于东路军撤退的时候携带了大顺政权的家属，所以行军非常缓慢，没有机动性可言，清军阿济格部又对东路军穷追不舍，再加上失去根据地后失去了可靠的后勤保障，所以东路军一路被清军撕咬，不断的打败仗，不断的减员。
李自成最得力的大将刘宗敏也在追击过程中被击杀，宋献策、牛金星等文人也投降了清军。可以说在到达湖北的时候，士气已经低落到极点，而且所以根据地全部丢失，人困马乏。
李自成此时唯一可以依靠的就是手下仅存的十几万大军了，起初他的计划是顺长江而下，直取南京，东山再起。
但是多尔衮又一次走到了李自成的前头，在多铎部攻破潼关之后，多尔衮命令该部调头南下，进攻南京，此时清军已经逼近南京了，此时去南京不是个好选择，李自成又一次想到了南明这个“软柿子”，他计划由江西北部转进湖南，往西南方向仍由南明地方政权控制的地区发展。
原本这是一个不错的选择，虽然大顺军难以抵挡势头正盛的清兵，但是对付只知道拥兵自重的南明军阀还是不成问题，如果能够取下西南，休养生息，东山再起。

在五月初时，李自成率军到了湖北通山县九宫山下，率领二十几个随从去勘察地形的时候，遇到了一股当地的地主武装，地主武装也不知道来的军队是哪路人马，只知道保家安境的地主武装对这股小部队发动了袭击。
虽然李自成率领的是久经沙场的正规军，但是双拳难敌四手，李自成和随从被击杀，只有义子张鼐和一个随从逃脱。一代乱世枭雄就这样死在了不知名的对手手中。
虽然随之而来的大顺军将这支地主武装消灭殆尽，并且顺带报复了当地的士绅百姓，但是这都改变不了大顺皇帝被杀的事实，历史的进程像是开了个玩笑。
失去主心骨的大顺东路军对前路毫无头绪，进入了彷徨而无助的境地。
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