02.26 皮膚T細胞淋巴瘤的惡性炎症及腫瘤微環境的研究進展

單位：哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科

皮膚T細胞淋巴瘤是全球範圍內預後較差的腫瘤之一，早期即可有皮膚破潰及斑塊形成，且易逐漸擴張和發展。最新研究顯示惡性T細胞控制炎症環境，抑制細胞免疫和抗腫瘤反應，同時形成促進其自身擴張的慢性炎症微環境。

1.原發性皮膚T細胞淋巴瘤

原發性皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）屬於結外非霍奇金淋巴瘤的一種，為原發於皮膚的由T淋巴細胞克隆性增生造成的疾病，由一組臨床表現、組織學特徵及病程預後各不相同的疾病組成。目前，CTCL常規診斷是以臨床表現和組織病理檢查為基礎。但因其疾病具有多樣性及複雜性，特別是早期病例及罕見病例，臨床表現多種多樣，病理上常需要反覆的活組織檢查，有時要待病情進一步發展才能確診，導致CTCL與良性淋巴增殖性疾病或皮膚炎症性疾病難以鑑別。皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）原發於皮膚並以T淋巴細胞單克隆擴增為特徵，可累及淋巴結、骨髓和內臟器官。CTCL是原發性皮膚淋巴瘤中最常見的類型，蕈樣肉芽腫（MF）和Sézary綜合徵（SS）是皮膚T細胞淋巴瘤最主要的2種亞型。

2.腫瘤的炎症-微環境

腫瘤微環境是腫瘤存在並與其連續相互作用的細胞和分子環境。這種微環境是十分有趣的，因為它在調節腫瘤細胞存活和增殖，促進免疫逃逸以及治療抗性的發展中起關鍵作用。在腫瘤微環境中，炎症細胞和促炎細胞因子有利於腫瘤生長和發展，並誘導機體免疫抑制，從而抑制機體抗腫瘤效應；另一方面，腫瘤易感性則與機體本身一些炎症細胞因子基因的多態性或缺失，或炎症因子抑制物被抑制的狀況相關。最新證據支持：惡性T細胞可以控制炎症環境，抑制細胞免疫和抗腫瘤反應，同時可以形成一種慢性炎症環境促進其自身的擴張。

3.皮膚T細胞淋巴瘤的惡性炎症

皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）是由於長期發炎的皮膚病變中存在惡性T細胞而被表徵。CTCL病變可以呈現出不同程度的炎症，從早期惰性病變逐漸轉變為進行性的晚期疾病，這一過程伴隨著腫瘤相關炎症性質的顯著變化。這種轉變似乎不是一個現象，而是疾病進展的關鍵步驟。在T細胞介導的炎症中，由於T細胞的過度活化及炎症微環境中多種促炎因子的高表達，導致癌基因異常表達等，從而促進T細胞惡性轉化和腫瘤克隆的產生。但有關T細胞介導炎症與T細胞腫瘤發生的機制研究很少。眾所周知，機體抗腫瘤免疫的主要方式是細胞免疫，輔助性T細胞（Th）起重要的調節作用。近年來，Th1/Th2細胞亞群狀態成為腫瘤免疫治療的研究熱點。

3.1趨化因子引起Th2偏倚誘導惡性T細胞浸潤

腫瘤發生時機體Th1/Th2失衡。機體對腫瘤的免疫反應以Th1型狀態為主，若發生偏移，形成Th2型狀態，就會造成免疫抑制。免疫功能的改變可伴隨和促進癌症的發展。在疾病的早期階段，皮膚病變含有少量惡性T細胞浸入到已活化的免疫細胞的密集濾液中。此過程以T輔助細胞1（Th1）細胞為主，這意味著早期炎症為主動抑制惡性細胞擴增的抗腫瘤反應。然而，隨著Th1因子（例如T細胞）的表達下降、疾病的進展以Th2標誌物的增加（例如GATA-3）和細胞因子（例如白細胞介素IL-4，IL-5和IL-13）表達的活躍為主要進程。晚期CTCL由Th2主導其微環境同時伴有良性Th1細胞和CD8＋T細胞缺乏。Th2型偏倚被認為是抑制CTCL中細胞免疫和抗腫瘤反應的關鍵過程，尤其在合併嚴重可致命細菌感染的晚期疾病患者中，我們經常可以看到免疫防禦的障礙。趨化因子譜的變化有助於Th2偏向腫瘤微環境的發展，並引導惡性T細胞的運輸。與Th1和Th2細胞因子平衡相反，炎症趨化因子降低優先吸引Th1相關的炎症細胞，如CXCL9和CXCL10，同時引起Th2相關炎症細胞的趨化因子增加。例如，Miyagaki T等證明早期CTCL病變中的成纖維細胞表達高水平的趨化因子CXCL9和CXCL10，其優先吸引Th1細胞，CD8＋T細胞和NK細胞。作者發現Th2相關趨化因子（如CCL17，CCL18，CCL22和CCL26）及相關受體的濃度從疾病早期到晚期逐漸增加。這些趨化因子主要由皮膚病變在內的多種非惡性細胞類型分泌，相比Th1細胞更有利於對Th2細胞的募集，最有可能通過促進Th2主導的炎症微環境在CTCL進展中發揮核心作用。在疾病的不同階段，趨化因子和趨化因子受體在CTCL進程中的異常表達以及不同的化學動力-趨化因子受體相互作用形成炎症微環境和惡性T細胞的運輸。

3.2細胞因子的表達增加

除了Th2相關的細胞因子和趨化因子的升高外，包括IL-10、IL-16及IL-17A和IL-32等在內的細胞因子在疾病的臨床過程中表達有所增加。如下面簡要描述的，所有這些細胞因子已被報導在CTCL中發揮致病作用。例如，IL-10可抑制CTCL細胞產生Th1細胞因子。IL-16是CD4＋T細胞的生長因子和化學引誘物，有證據支持IL-16水平升高有助於惡性T細胞的皮膚積累。IL-17A和IL-17Ｆ的表達是特異的，僅出現於一小部分的患者，IL-17Ｆ的高表達與疾病進展的風險顯著相關，但與患病階段，性別，死亡時間和CTCL病變中嗜中性粒細胞浸潤情況無關。最後，IL-32可通過NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）依賴機制促進惡性CTCL細胞的增殖和存活。總之，在CTCL的進展過程中，大量不同的細胞因子和趨化因子被上調，似乎促進了惡性T細胞的擴增。因此，疾病進展似乎與腫瘤炎症環境的性質相關，同時，細胞組成從部分抗致瘤性轉變為前至瘤性。這提出了關鍵問題：是什麼驅動這些炎症變化?

有幾項研究報告為這個問題提供了關鍵線索，惡性T細胞在晚期階段表達高水平的Th2細胞因子IL-4，IL-5和IL-13和低水平的IFN-γ。導致Jak/STaT通路的進行性調節異常和Th2譜系特異性轉錄因子GATA-3的表達增加。持續性升高的細胞因子信號在CTCL的臨床過程中驅動了惡性T細胞中STaT3、STaT5和STaT6的信號傳導。這些轉錄因子的異常激活不僅促進了惡性T細胞的生長和存活，而且促進了Th2細胞因子的分泌。

惡性T細胞也可通過調節趨化因子在病變皮膚中的表達更多細胞因子而間接轉移Th1/Th2平衡。例如IFN-γ優先誘導CCL1和CXCL10，IL-4和IL-13則主要誘導CCL17、CCL18、CCL22和CCL26的表達。Th2細胞因子表達增加和Th1細胞因子表達降低可能通過促進Th2細胞分泌Th2趨化因子（例如腫瘤相關巨噬細胞，成纖維細胞和角質形成細胞）來產生正反饋。最終導致Th2的表達增強，Th1細胞因子的表達降低。

3.3惡性T細胞抑制抗腫瘤免疫途徑

惡性T細胞不僅可以通過炎症微環境的改變來抑制抗腫瘤免疫，而且可以直接殺死或抑制良性免疫細胞的活化和增殖。例如，STaT5的異常活化已被證明可誘導B7家族成員CD80（B7-1）的表達。CD80是通過受體CD152（CTLA-4）激活的T細胞的扁桃體生長抑制信號的免疫調節分子等。但同時我們也已經證明惡性T細胞可以被PD-L1特異性細胞毒性T細胞靶向，表明免疫系統能夠對腫瘤細胞的免疫逃逸機制作出反應。

除了這些細胞接觸依賴機制之外，惡性T細胞還可以通過可溶性因子的分泌直接抑制免疫系統。我們發現，Jak/STaT途徑的異常激活可誘導惡性CTCL細胞中免疫調節細胞因子IL-10和轉化生長因子β（TGF-β）的表達。惡性CTCL細胞以IL-10依賴性方式損害良性T細胞的成熟和活化。TGF-β增強了惡性T細胞抑制同源和同種異體正常T細胞活化的能力。這些發現證明，惡性T細胞能夠逃避並且利用由免疫系統部署的抑制機制。這些數據清楚地表明惡性T細胞在獲得抑制抗腫瘤免疫能力的同時，對免疫抑制因子（例如，Fas-L，IL-10和TGF-β信號的功能障礙和SOCS3的上調）具有抵抗性通過細胞接觸依賴（例如，CD80、PD-L1和Fas-L）和獨立（例如：Th2細胞因子、L-10、TGF-β）的機制。

3.4自分泌生長因子分泌增加

Th2主導的腫瘤微環境不僅可以阻礙細胞免疫和抗腫瘤反應，而且可直接促進惡性T細胞的生長。Ohmatsu H等人對惡性T細胞表達IL-4和IL-13的功能受體進行了相關研究，發現這些細胞因子促進STaT6的活化和腫瘤細胞的增殖。這些發現意味著由惡性T細胞和IL-4、IL-13通過STaT6的激活刺激惡性T細胞的增殖。在晚期疾病中上調的其他細胞因子（包括IL-15，IL-16和IL-32）也可以以自分泌的方式增加惡性T細胞的生長。IL-15在惡性CTCL細胞中激活STaT5和STaT3，並且有助於這些轉錄因子的異常活化。值得注意的是，惡性T細胞不是病變皮膚中IL-15的唯一來源，因為基質細胞也具有表達IL-15的能力。具體地說，無論體外或體內，被惡性T細胞活化的表皮角化細胞均可在CTCL病變中原位表達IL-15，惡性T細胞也能通過刺激角質，形成細胞擴散。通過這種方式實現自身的增殖及產生腫瘤生長因子。

總之，惡性T細胞似乎獲得產生一系列細胞因子和其他炎性因子的能力，這些炎症因子可以促進致癌途徑的活化並刺激其自身擴張。

3.5惡性T細胞通過免疫機制促腫瘤發生

隨著Th2偏倚的增加和惡性T細胞表達的PGE2，IL-10以及高遷移率組BOX-1蛋白（HMGB1）等因素的增長，肥大細胞，嗜酸性粒細胞和具有M2表型的腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的浸潤通常在CTCL進展期間增加。M2表型的腫瘤相關巨噬細胞（TAM）被認為是通過血管生成、基質重塑和適應性免疫抑制來促進腫瘤的發生及發展。這些免疫沉澱的高度浸潤導致預後的差異性，表明惡性T細胞可通過促進粒細胞和TAM的積累來促進致癌的環境。因此，Rabenhors A等人發現CTCL病變中的肥大細胞通常表現為脫顆粒表型，並且數量與微血管密度相關。事實上，嗜酸性粒細胞在CTCL患者的血液和損傷皮膚中的積累不僅與預後不良有關，而且與瘙癢程度有關。但是中性粒細胞的標誌性浸潤僅在CTCL中很少見到，儘管如此，嗜中性粒細胞性皮膚病的檢測與侵襲性疾病病程密切相關，值得進一步深入的研究。

惡性T細胞也表現出細胞因子和其他激素的異常釋放，如血管內皮生長因子（VEGF），前列腺素和淋巴毒素，這些激素可以促進內皮細胞和成纖維細胞的激活，從而通過直接和間接機制刺激血管生成。大量證據表明，通過與間質和良性免疫細胞的相互作用，在惡性T細胞驅動的CTCL中可以觀察到與疾病階段動態相關的炎症變化。

腫瘤相關炎症環境的重要性現階段在許多實體腫瘤的背景和模型中越來越被認可。值得注意的是，Th1/Th2細胞比例和/或循環細胞因子變化的偏差越來越多地與實體瘤類型相關，包括前列腺、口腔、卵巢、胰腺、子宮頸、結腸直腸和乳腺癌。還有證據表明，腫瘤免疫環境影響治療及預後。例如，已知乳腺癌患有通常與肥胖症和PGE2水平增加相關的促炎性環境。然而，相對於Th2細胞，攜帶更多Th1細胞的患者通常會獲得更好的療效。與此相關，乳腺癌中抗HER2的Th1細胞的損失可能與HER2靶向治療的反應不良相關。因此，表觀遺傳靶向治療可通過調節炎症環境來增強對免疫療法的敏感性。如上訴所示，CTCL中描述的一些機制可能與癌症具有一般相關性。

總之，最近以及早期數據支持我們的觀點，認為惡性T細胞是CTCL疾病進展過程中觀察到的炎症變化的關鍵驅動因素，並且這些變化在促進腫瘤生長的同時抑制抗腫瘤免疫。綜上所述，各種原因導致T細胞活化的調控相關基因異常表達，無論是外在途徑的，還是遺傳學的改變，都可能導致機體對某些刺激的過度反應，導致過度炎症，從而導致炎症介導的細胞的惡性轉化，最終發生相關細胞類型的腫瘤。通過控制炎症來預防腫瘤的發生已經成為一種可行的途徑，同樣值得探索靶向控制炎症相關因素來預防和控制腫瘤的發生發展。如果正確，這個假設預示著對於進行性的疾病，最有效的治療方法應該合理地將直接靶向惡性T細胞的藥物與增強細胞免疫力的藥物合併，中和免疫逃避機制，抑制前致瘤性環境。這種綜合治療策略是否能給予這種毀滅性疾病有效治療甚至治癒的希望需要更多研究人員的持續深入與不懈努力。

節選自：Modern Oncology 2018,26(05):0796-0799