從第一款FDA批准的國產抗癌新藥，看中國“速度”如何創造歷史
“百濟神州的澤布替尼獲得美國FDA批准，成為第一個自主研發並在FDA獲批的抗癌新藥”，相信11月15號很多醫藥人的朋友圈都被這條消息刷屏了，澤布替尼的成功也迅速突破了醫藥這個圈子成為一個公眾性的新聞事件，這是為數不多的醫藥圈正面事件進入了微博熱搜！
其實，在今年的1月澤布替尼就已經獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。8月FDA正式受理了澤布替尼的新藥上市申請，並授予其優先審評資格。11月FDA就批准澤布替尼用於治療經治的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者。
澤布替尼在這個過程中也創造多個紀錄：快速通道、突破性療法、優先審評，3個月便加速批准，可以說澤布替尼的獲批上市對於中國醫藥研發行業來說也具有里程碑的意義！
這些“成績”也讓澤布替尼成為國內第一款在FDA獲准上市自主研發抗癌新藥，也標誌著中國創新藥開啟了走向全球的重要一步。同時這也是百濟神州首款獲批的自主研發產品，這對於百濟神州來說也是一個標誌性的事件。
11月18日上午，百濟神州召開了“BTK抑制劑澤布替尼FDA獲批媒體分享會”，分享了澤布替尼從化合物合成一直到申報上市各個階段的決策和研發經驗。
研發階段：Me-betterORBest-in-class
澤布替尼誕生於北京昌平的百濟神州研發中心，2012年7月，研究團隊正式對BTK開發項目立項，經過一系列篩選與測試，最終在500多個化合物中，選定了最終候選分子，為其編號BGB-3111，意為百濟神州成立後做出的第3111個化合物。
"在確定了晶型與合成放大途徑之後，2013年4月，百濟神州遞交了專利申請。這是一項從中國專利局發出的全球專利，也讓BGB-3111成為了不折不扣的中國本土抗癌藥。澤布替尼最開始想要找CDMO公司研發生產工藝，但是對方公司卻報出了百濟神州付不起的天價數字。化學合成團隊本來沒有工藝研發方面的專家，但是仍然接下了這一重擔，併成功優化了分子的合成工藝。澤布替尼至今的生產流程還在用研發的這一合成路線”。這也是讓王志偉非常自豪的一點。
這個項目從立項到FDA批准，花了整整七年多。從化合物合成到FDA批准，花了六年零十個月。從第一個病人用上這個藥到FDA批准，花了五年零三個月。
澤布替尼的研發歷程
2014年8月份在澳大利亞開始首個臨床試驗，2016年7月份，中國第一例病人用上了澤布替尼。
2017年1月份，全球第一個三期臨床試驗展開，其實是澤布替尼對伊布替尼頭對頭的三期臨床試驗，在華氏巨球蛋白血癥當中進行的。
2017年3月份，套細胞淋巴瘤二期註冊性臨床試驗展開了，試驗由朱軍教授牽頭，也是最後讓澤布替尼獲得美國FDA審批最重要的臨床試驗。
2018年8月和10月，向NMPA遞交了兩個適應症的上市申請，
2019年8月份在美國遞交的上市申請得到受理，並11月15日，獲得了FDA批准。
布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是B細胞抗原受體和細胞因子受體通路的信號傳導分子，與B細胞的增殖、分化、凋亡等生理功能有關。這說明了BTK在B淋巴細胞的生成過程中起著不可替代的作用，也成為了治療血液腫瘤的理想靶點。
澤布替尼正是通過抑制BTK蛋白，中斷癌細胞生長所依賴的B細胞受體信號通路，從而阻斷惡性B細胞的生長。
澤布替尼的主要發明人之一王志偉博士在分享會中介紹道：“最初立項時，我們的目標很明確，一定要做一個選擇性高、對靶點抑制非常專一的化合物。我們通過優化分子結構，希望將BTK靶點的特異性結合率達到最大化，並最大程度減少脫靶現象，以降低不良反應的發生率。同時，我們通過工藝上的一系列改進，力求實現藥物在體內更好的吸收。”
Ibrutinib（伊布替尼）和Zanubrutinib（澤布替尼）結構式
與第一代BTK抑制劑伊布替尼相比，澤布替尼與伊布替尼有分子構型差異（上圖的鉸鏈區），這也讓澤布替尼對靶點有了更佳的選擇性、更高的佔有率及更持久的抑制作用。
汪來博士在分享會上談到澤布替尼研發歷程中的一個決策經歷：“百濟神州當時想做的是Me-better，做Best-in-class是非常不容易的，因為要對前期藥物有一個充分了解，當時我們選擇BTK這個項目，最重要的原因是我們覺得伊布替尼有它的弱點，它是一個好藥，但是有弱點，我覺得我們有能力做更好的藥。當時對伊布替尼的瞭解有很多不同的看法，有些認為是因為它得力，有多個靶點，對它的療效都有效果，都起到了作用，所以當時百濟神州處於抉擇階段，我們究竟相信科學,做一個更有專一性的BTK抑制劑,還是像伊布替尼那樣做一個不光抑制BTK，還對其他的激酶也有抑制作用呢，最後是王曉東博士一錘定音。這個事情對澤布替尼的發展是有決定性作用的，他說你們最終得根據科學。”
PS：補充內容
作為靶向藥，考核的一個重點就是靶點佔有率。一代BTK抑制劑給患者服用後，外周血的靶點佔有率達到80%，也就是能把80%BTK靶點都封閉住，從而獲得很好的治療效果。如果同樣的考核，澤布替尼是個什麼成績呢？不管是外周血中的BTK靶點，還是淋巴結中的BTK靶點，澤布替尼的中位數佔有率都可以達到100%！也就是說，澤布替尼能把靶點分子接近完全封閉。因為封閉得完全，澤布替尼才在淋巴瘤的治療中顯示出了非常好的效果。
臨床階段：澤布替尼臨床表現優秀
澤布替尼獲得FDA批准是基於兩項臨床試驗的有效性數據，其中一項治療復發/難治性MCL患者的多中心的2期臨床試驗BGB-3111-206中，患者在接受澤布替尼治療後，總緩解率（ORR)達到84%，包括59%的完全緩解（CR），此項試驗的中位持續緩解時間（DOR）為19.5個月，中位隨訪時間為18.4個月。
這項關鍵性2期臨床研究由北京大學腫瘤醫院牽頭開展，北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科主任、大內科主任朱軍教授作為首席研究者，主持了本次研究。朱軍教授表示：“近年來，我國淋巴瘤的臨床治療和藥物研發步入快速發展的時期。曾經，我們只能期待國外的新藥進入中國，如今情況發生了極大改變。作為臨床腫瘤醫生，能夠參與並見證本土自主研發的新藥首次在FDA獲准上市，我非常欣慰。這代表著我國的創新能力和研究水平得到國際上的肯定，我們不僅能為中國患者研發新藥，也能讓更多國家的患者受益，為世界提供中國的治療方案，我為這樣的進步感到由衷自豪。”
汪來博士在分享會上還介紹了澤布替尼在華氏巨球蛋白血癥當中的臨床數據：“這個圖展示的是華氏巨球蛋白血癥當中的數據，這當中又給大家介紹一個新的概念叫做VGPR（非常好的部分緩解率），這是代表這些病人雖然沒有達到完全緩解，但是已經是接近於完全緩解，對病人是非常好的療效，大家可以看到澤布替尼在這裡出現了43%的VGPR，阿斯利康的Acalabrutinib這款藥和伊布替尼分別是29%和16%。也因為這個結果，百濟神州展開了第一個全球三期頭對頭試驗，也就是澤布替尼對伊布替尼在華氏巨球蛋白血癥中的這麼一個三期臨床試驗。”
參與臨床的宋永平教授在分享會中分享了一個真實的案例：“病人是第四例入組，老先生75歲，一般臨床研究都是18-75歲，並且申辦方超過75歲就不行了，但是百濟神州有信心。這也是所有入組年齡最大的一個病例，這個病人是河南安陽的，已經用過美羅華等很多化療藥物，效果不好。入組以後，三天基本上消掉了，看出明顯消了。當然大腿根和腹腔的都消了，但是安全性，病人化療或者其他有些藥，消的過程中會發生溶瘤綜合症，病人的電解質血鉀高了、病人心臟出問題了，甚至腎功能衰竭了，這個老先生我剛剛在我們進會場之前還跟他通電話，他兒子說他去旅遊了，現在還吃這個藥，並且按要求是定期到醫院複查，後來自己開著車，從安陽帶著家屬一塊去我們醫院，最近他又去旅遊。“
這個案例可以看到左邊這個圖是一個全身掃描CT圖，亮起來的地方都是腫瘤，這個病人在頸部和胸部有很大的腫瘤負荷，病人當時已經有呼吸困難等各方面問題，用了澤布替尼三週以後可以看到基本腫瘤完全消失，亮點的地方几乎全部消失了，這也說明了澤布替尼對病人起到了非常好的療效。
可期的未來：澤布替尼正在開展的臨床
2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進入臨床階段，同年8月，完成了全球第一例患者給藥。從最初立項到正式在FDA獲准上市，澤布替尼研發歷時超過7年。
澤布替尼正在針對套細胞淋巴瘤（MCL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、復發難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）和邊緣區淋巴瘤（MZL）等多個適應症開展廣泛的臨床研究。
截至目前，澤布替尼在全球啟動的臨床試驗累計超過20項，臨床試驗覆蓋的國家超過20個，包括有9項註冊性臨床試驗，其中4項是全球三期註冊性臨床試驗。全球範圍內超過1600位患者接受了澤布替尼的治療。
醫藥制度改革，促進產業升級
百濟神州中國區總經理兼公司總裁吳曉濱博士表示：“我國近年來持續深入的藥品審評審批制度改革，及醫保支付制度改革,為本土新藥出海取得歷史性突破營造了有利的宏觀環境。得益於國家政策的支持，以百濟神州為代表的創新藥企持續投入，奮起直追，眼下正逐步迎來收穫期。作為中國企業，我們對國家的改革感到歡欣鼓舞，也期待改革進一步深化，讓中國科學家、中國企業的研發成果能儘早惠及更多患者，持續促進產業升級，推動我國向全球‘製藥強國’的戰略目標邁進。”
“在國內外研究者的大力支持下，澤布替尼憑藉優異的臨床數據得到FDA的認可，”百濟神州高級副總裁、全球藥政事務負責人閆小軍女士表示，“我們很驕傲能看到澤布替尼在先後得到快速通道、突破性療法認定等殊榮後，通過優先審評途徑得到加速批准，這是百濟神州團隊以及臨床試驗研究者們多年來共同努力的結果，但更重要的是，我們要感謝參與臨床試驗的每位患者。”
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