2019年11月15日，百濟神州公司宣佈，其自主研發的BTK抑制劑澤布替尼（英文商品名：BRUKINSA™，英文通用名zanubrutinib）通過美國食品藥品監督管理局FDA加速批准，用於治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。
這標誌著，澤布替尼成為迄今為止第一款完全由中國企業自主研發、在FDA獲准上市的抗癌新藥，實現中國原研新藥出海“零的突破”。此外，這也是百濟神州首款獲批的自主研發產品，是公司發展歷程中的又一重要里程碑。
11月18日上午10點，百濟神州召開了“BTK抑制劑澤布替尼FDA獲批媒體分享會”。百濟神州的四位高管人員與三位臨床專家，分享了澤布替尼從化合物合成一直到申報上市各個階段的決策和研發經驗。
參與本次分享會的三位專家和四位高管
動脈網將其中重點內容整理如下：
1、百濟神州選擇研發專一的BTK抑制劑，而沒有盲目選擇多靶點；
2、兩項主要臨床試驗之一完全在國內進行，ICH數據互認開始發揮作用；
3、中國臨床試驗獲全球性認可，國內臨床試驗機構首次接受FDA核查，結果零缺陷；
4、7年6個月就獲批，申請節奏緊湊，澤布替尼突破性療法認定中，FDA要求的主要材料均提前準備並及時上傳；
5、腫瘤無法被治癒，但是可以轉化為慢性病進行管理。澤布替尼成功的將套細胞淋巴瘤轉化為慢性病。
相信科學，才能做出好藥
澤布替尼研發歷程
“當時我們想做的是best-in-class，但是做best-in-class是非常不容易的，因為要對前期藥物有一個充分了解。我們選擇BTK抑制劑進行研發的關鍵是，我們認為伊布替尼有自己的弱點，而我們有能力研發出更好的藥。”汪來博士從最早的立項開始說起。
伊布替尼本身其實是多靶點抑制劑，BTK只是其中比較主要的一個靶點。因此百濟神州在出發時就面臨了一個兩難的抉擇，是相信科學研發專門靶向BTK的抑制劑，還是和伊布替尼一樣，做一個多靶點抑制劑。
一錘定音的是百濟神州的創始人王曉東院士，百濟神州的團隊決定相信抑制BTK在細胞和小鼠模型中的療效，開發一款專一的BTK抑制劑。這一錘敲下去，才有了後來的澤布替尼。
2012年6月，BTK抑制劑項目被正式立項，到2013年1月，BGB-3111，也就是後來的澤布替尼，被化學合成團隊合成並開展臨床前試驗。
由於在細胞水平和小鼠模型中表現出很好的療效，百濟神州開始將BGB-3111作為自己的核心產品之一開展相應的臨床研究。2013年4月百濟神州在中國申報了相關專利，現在已經擴展到全球各個主要國家和地區。
“2011年化學團隊成立之後，初期大部分人沒有漲工資，個別人還願意降工資加入我們公司。我覺得我們這個團隊，跟我剛才講的一樣，他們願意為了實現這個高質量藥物研發的夢想，跟我們的創始人團隊一起，在這個事業上做出一點小小的貢獻。”王志偉博士所帶領的化學合成團隊在澤布替尼的研發過程中，克服了諸多險阻。
澤布替尼最開始想要找CDMO公司研發生產工藝，但是對方公司卻報出了百濟神州付不起的天價數字。化學合成團隊本來沒有工藝研發方面的專家，但是他們仍然接下了這一重擔，併成功優化了分子的合成工藝。澤布替尼至今的生產流程還在用他們研發的這一合成路線，這也是讓王志偉非常自豪的一點。
澤布替尼臨床表現良好，幾乎無不良反應
2014年8月，當時國內還沒有開展新藥審批改革，因此澤布替尼先在澳大利亞展開首次人體臨床試驗。2016年7月，國內第一個病人用上了澤布替尼；2017年1月，全球第一個Ⅲ期臨床試驗開展；2017年3月，套細胞淋巴瘤Ⅱ期臨床試驗在國內開展，同期開展的還有慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤的臨床試驗。
澤布替尼目前還在進行的臨床試驗
澤布替尼目前還有超過20項臨床試驗正在進行中。其中有9項註冊性臨床試驗，包括了四項Ⅲ期臨床試驗。同時，澤布替尼正在針對華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細胞白血病進行2項對比伊布替尼的全球臨床3期頭對頭研究，這也是我國首個與外資藥企研發產品開展直接頭對頭研究的本土新藥。全球已經有超過1600名患者或健康受試者用過了澤布替尼。
澤布替尼是一種完全新化學結構的BTK抑制劑。相對於伊布替尼，其有三方面的特性：第一是更好的靶點選擇性；第二，有更好的安全性和耐受性；第三，由於靶點專一性很好，所以藥代狀況良好，體內暴露性較高，可以達到對靶點完全並持久的抑制。
2015年的美國血液學會ASH年會上，澤布替尼澳大利亞Ⅰ期臨床試驗的主要研究員Constantine Tam進行了有關該項臨床試驗的口頭報告。這也是百濟神州第一次在全球級別的會議上發表口頭報告。
“我坐在那聽他講完之後，我就知道我們手上有一個非常好的藥。”汪來說到。
套細胞淋巴瘤究竟有多難難治，朱軍教授評價其為“比較難治，容易復發進展，目前治療效果不好”。作為牽頭的組長單位，北京大學腫瘤醫院在澤布替尼的Ⅱ期臨床試驗（代號206）中完成了第一個病人的入組，並最終入組26例患者，是“206”試驗14家醫院中入組人數最多的。
伊布替尼橫向對比其他BTK抑制劑
澤布替尼“206”試驗隨訪中位數長達18.4個月，有效率高達84%，完全緩解率接近60%，明顯優於其他BTK抑制劑在同類臨床實驗中的表現。
朱軍教授表示：“近年來，我國淋巴瘤的臨床治療和藥物研發步入快速發展的時期。曾經，我們只能期待國外的新藥進入中國，如今情況發生了極大改變。作為臨床腫瘤醫生，能夠參與並見證本土自主研發的新藥首次在FDA獲准上市，我非常欣慰。這代表著我國的創新能力和研究水平得到國際上的肯定，我們不僅能為中國患者研發新藥，也能讓更多國家的患者受益，為世界提供中國的治療方案，我為這樣的進步感到由衷自豪。”
鄭州大學附屬腫瘤醫院前幾位入組的患者中有一位75歲的老先生。一般臨床研究要求18歲到75歲，而這位老先生的年齡已經達到了臨床入組的要求上限。
年紀越大出現併發症的風險就越高，並且這位病人此前已經經歷過多種化療藥物以及其他靶向藥物的治療。但在使用澤布替尼治療三天之後，病人的腫塊發生了明顯的縮小，並且沒有發生溶瘤綜合徵等不良反應。
澤布替尼登上世界舞臺
基於優秀的臨床試驗結果，百濟神州2019年3月向NMPA遞交了澤布替尼的上市申請；2019年7月又遞交了美國FDA的申請。申請之後，10月14-17日，美國FDA到參與“206”試驗的國內醫院進行核查。“原定週一到週五五天的核查計劃，週四上午就提前結束了。
從原始材料到病人入組條件到臨床表現情況，核查結果零缺陷，沒有任何問題。這令美國FDA非常驚奇。”宋永平教授說。
這也是我國臨床試驗基地第一次接受美國FDA的核查。此前中國的臨床試驗此前已經在國際上被詬病，此次的“206”試驗則打破了國際範圍內的固有成見。
澤布替尼是第一款獲美國FDA批准的國產抗腫瘤藥，但其實在這次獲批中，澤布替尼還有很多個其他的第一。
此次澤布替尼獲批，主要基於其在澳大利亞進行的Ⅰ期臨床試驗和完全在國內進行的Ⅱ期臨床試驗。“以前全球批准的情況中，總要有些美國、歐洲的病人。但是這次臨床試驗則完全是中國的病人，中國的臨床機構和中國的PI。這個事情也是一個零的突破。這不僅是ICH數據互認上的突破，關鍵是我們的臨床數據也要足夠優秀。”
中國有全球最多的病人，因此中國的臨床試驗不僅能幫助國內的創新藥公司加快入組，逐漸國際上的大藥企也會看到國內臨床試驗的能力。過去他們選擇在國內進行臨床試驗主要是為了加快國內的上市審批進程，但是未來，讓中國加入臨床試驗也能大大加快全球範圍內的上市審批。
一個新藥研發往往需要20億美元，要花上12年-15年時間。而澤布替尼從立項到批准只花了7年6個月，如果從化合物合成算起，就只花了6年10個月。這麼短的時間就完成了整體的申報審批工作，除了優秀的研發人員和策略制定者之外，還有關鍵的一環就是百濟神州出色的藥政事務部。
澤布替尼全球Ⅰ期臨床試驗和“206”試驗的初步結果中，百濟神州看到了非常優秀的療效。因此百濟神州開始為澤布替尼尋求所有可能的加速上市途徑。澤布替尼在獲批上市之前，囊括了所有四項FDA加快審評的批准，包括快速通道( fast track)、加速審批(accelerated approval)、突破性療法通道(breakthrough)和優先審評(priority review)。其中突破性療法認定是含金量最高的一個加快審評通道。
由於想申請突破性療法的藥品過多，FDA在申請突破性療法之前，要求企業用1-2頁內容先提交一份預申請。如果預申請被駁回，後續申請突破性療法也就沒了機會。
閆小軍回憶說：“我們當時寫了滿滿兩頁紙，2018年的9月27日提交了預申請，到11月我們就收到了FDA的郵件，表示我們可以提交正式申請。所有的材料我們之前都已經備齊了，所以當天我們就提交了正式申請。到2019年的1月2日我們又收到FDA的郵件，要求我們再提供一些有關exposure（藥物暴露量）的資料。我們當時都特別興奮，知道這個事有戲了！”直到1月11日，澤布替尼最終獲得了FDA的突破性療法認定。
“科技創新使癌症變為慢性病。癌症異質性非常強，有上千種的腫瘤類型，幾乎每個人都不一樣。所以我們只能讓癌症變為慢性病。澤布替尼就代表了可以讓套細胞淋巴瘤進入慢性病的管理，像高血壓、糖尿病一樣，能夠保持比較良好的生活質量。並且澤布替尼是口服制劑，病人不需要住院治療，依從性也比較好。”馬軍教授重點強調了澤布替尼並不是治癒癌症。
加速本土創新藥全球化進程
長久以來，在我國上市的抗癌原研藥主要依賴進口，從本土出口海外的藥品則多為原料藥或仿製藥，總體對全球醫藥創新體系的貢獻相對較小。
隨著改革開放的深化與綜合國力的提升，我國醫藥行業加快轉型升級，尤其在藥改、醫改的利好政策驅動下，製藥業興起創新浪潮，大批科學家歸國投入新藥研發，為醫藥產業從仿製轉向創新、從本土走向全球，注入了可持續發展的活力。
百濟神州中國區總經理兼公司總裁吳曉濱博士表示：“我國近年來持續深入的藥品審評審批制度改革，及醫保支付制度改革,為本土新藥出海取得歷史性突破營造了有利的宏觀環境。得益於國家政策的支持，以百濟神州為代表的創新藥企持續投入，奮起直追，眼下正逐步迎來收穫期。作為中國企業，我們對國家的改革感到歡欣鼓舞，也期待改革進一步深化，讓中國科學家、中國企業的研發成果能儘早惠及更多患者，持續促進產業升級，推動我國向全球‘製藥強國’的戰略目標邁進。”
百濟神州已於2018年8月和10月，向中國國家藥品監督管理局（NMPA）遞交了澤布替尼針對治療復發或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）與復發難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的新藥上市申請，並均被納入優先審評通道，有望早日惠及我國本土患者。
在國內獲批後，澤布替尼將在百濟神州位於蘇州桑田島工業園區的小分子藥物生產基地進行商業化生產。動脈網將對其進行持續性關注，同時期待澤布替尼上市之後的市場表現。
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