劉萬里
近來出現新冠肺炎患者康復後再陽性的情況，引起社會極大關注。但是必須說明，新冠肺炎患者康復後出現再陽性的情況，不是普遍現象，只是在個別地區，個別醫院，較低比例的出院患者中有報道。放眼全國，乃至全球的新冠肺炎患者治療情況，康復後再現陽性比例不高（例如，全國範圍內的“復陽”案例只在康復出院者的千分之一的水平）。
究其原因，較為複雜，筆者認為原因之一可能跟國家衛健委實行的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》早期版本中，臨床診斷標準對於病毒核酸檢測方法的過分依賴有一定的相關性。方法學上來說，基於核酸的病毒檢測方法，能夠快速建立，快速量產，快速應用於臨床實踐，因此能夠在抗疫過程中發揮了巨大作用，這是其優勢。但是任何方法，都有其侷限性。此類方法在之前主要檢測的是病人咽拭子採集的上呼吸道樣本，但是按照目前的科學認知，COVID-19病毒主要感染病人的下呼吸道及肺部，由於考慮到臨床大規模採樣的實際可操作性，目前主要是對病人的上呼吸道樣本進行咽拭子採樣，以此來間接的評價病人的下呼吸道及肺部的病毒存在情況，因此這裡存在病人樣本實際取樣部位和病毒主要事實存在部位的時空差異性問題。另外，任何檢測方法，都有檢測靈敏度的下限。因此可以想象，當針對病人進行咽拭子採上呼吸道樣本包含病毒量達不到檢測下限的時候，病毒核酸檢測方法從理論上就會存在一定的假陰性問題。這一問題，其實在我國抗疫早期，確診新冠病毒感染者的時候也曾經出現過，一些臨床症狀（例如根據肺部CT檢測）非常接近新冠患者的病人，對其進行基於咽拭子的上呼吸道採樣，對這些樣本使用病毒核酸檢測方法檢測，卻無法確認這些病人為新冠病毒核酸陽性（也就是之前臨床檢測，反覆提到的核酸檢測的假陰性問題）。當時，國家衛健委及時更新了《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，明確可以通過臨床症狀檢測，而非一定要100%的依賴病毒核酸檢測，予以確診新冠病毒感染者。類似的，在2020年3月4日，國家衛健委更新《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，當日發佈執行的第七版本中，在病毒檢測方面增加了血清學證據，明確提出“新冠病毒特異性IgM抗體多在發病3-5天后出現陽性，IgG抗體滴度恢復期較急性期有四倍及以上增高”；同時也改進了病原學檢查的證據，明確提出核酸檢測在咽拭子外，“檢測下呼吸道樣本（痰、或氣道抽取物）會更加準確”，同時也對臨床研究的最新發現（比如部分病人的消化道排洩物中檢測到病毒的情況等），明確了“血液、糞便等樣本中可檢測病毒核酸”的說明。針對出院康復者的管控措施，升級為，“應繼續進行14天的隔離管理和健康狀況監測”。因此，筆者認為國家衛健委針對此問題的後續應對是及時、科學和準確的，採用此更新的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，嚴把病人康復出院標準，病人復陽案例的比例應該會進一步降低。
下面，筆者結合基礎免疫學，介紹下IgM和IgG類型的抗體介導的免疫力在抵禦新冠病毒中的重要作用，進而解釋為何國家衛健委在更新的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中明確加入血清學指標。人類社會一直伴隨著瘟疫的陰影，例如，古希臘歷史學家和文學家，修昔底德（希臘文Θουκυδίδης 、英文Thucydides），就曾經這樣描述發生在公元前430年的雅典的一場瘟疫，“染病而垂死的病人，只能被那些已經曾經染病但是僥倖康復的人給予照顧。這些康復者雖然每天照料染病者，但是他們對此並不擔心，因為他們瞭解這次瘟疫的疾病特徵和進程。的確，他們很清楚，在這次瘟疫的襲擊中，倖存者將不會被瘟疫第二次感染，至少不會被第二次攻擊而喪命”。根據筆者認知，這可能是人類歷史上第一次針對記憶性免疫力的描述。經過兩千年的漫長求索，現代免疫學研究已經較為系統深入地解析其中的生物學原理：某種病毒感染機體後，感染者的各種免疫機制被激活，尤其是獲得性免疫系統的抗體應答反應。具體來說，患者在第一週內產生低親和力低水平的IgM亞型的抗體，通過血液中的補體系統等消滅病原體，這是第一波的特異性免疫力；在第二週開始產生高親和力高水平的IgG亞型的抗體，通過不同亞型IgG抗體恆定區的受體介導的免疫學效應，積極調動機體整個免疫系統高效的安全的清除病原體，進而保護機體健康。更重要的是，針對該種病毒的記憶性免疫力通常能夠長期存在在康復者體內，從而有效抵禦病毒的再次攻擊。在此免疫學原理的作用下，人類已經徹底清除天花病毒，接近根除脊髓灰質炎病毒，並且對其他一些類似的嚴重危害人類健康乃至生命的惡性傳染病，比如麻疹、風疹和白喉等，也給予了極為有效的控制。
B淋巴細胞是機體負責產生抗體並形成記憶性免疫力的效應細胞。它通過其細胞質膜表面的B淋巴細胞抗原受體特異性識別入侵病原體，啟動細胞活化和增殖，進而產生抗體，抵禦異己，並形成記憶型免疫力。因此抗原特異性B淋巴細胞免疫識別和免疫活化的分子機制及與相關疾病的研究，長期以來都是免疫學研究中的熱點和難點之一，具有重要的科學意義和經濟、社會價值。該領域抗體的自我非我選擇原理、抗體的蛋白結構解析、抗體的基因編碼機理以及抗體的單克隆化製備技術等相關研究和發現，多次被授予諾貝爾獎。針對康復者獲得的抗體介導的針對曾經感染過的病毒的記憶性免疫力，其長期保護機制雖然目前尚未研究透徹，但是一般認為以如下三種方式長期存在於機體內，從而長期的保護人體健康：（1）包括血液在內的體液中能夠長期檢測到的病毒特異性的IgG類型抗體（例如，有研究報道，在接種疫苗預防天花疾病的人類個體，其血液中的識別天花病毒的IgG抗體半衰期為驚人的90年以上）；（2）包括淋巴結在內的組織器官中長期存在且自我更新的病毒特異性的記憶性B細胞；（3）包括在骨髓中檢測到的長壽命的持續分泌病毒特異性IgG抗體的漿細胞。需要指出的是，針對此次新冠肺炎患者康復後出現再陽性的情況，有臨床研究發現 “復陽”患者的共性之一就是其免疫系統未能完全恢復，這些復陽病人的外周血中的淋巴細胞的數量、絕對值比正常水平低20%～30%。因此，筆者認為國家衛健委在2020年3月4日，及時更新《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，在病毒檢測方面增加了血清學證據 “新冠病毒特異性IgM抗體多在發病3-5天后出現陽性，IgG抗體滴度恢復期較急性期有四倍及以上增高”，是必要，及時、科學和準確的。
最後，筆者需要說明，第一，上述觀點都是針對免疫力健全的主流人群介紹的，對於免疫力並未處在健全狀態者（例如有相關慢性疾病的基礎患者）情況會很複雜，並不能完全照搬適用；第二，上述觀點是針對病毒沒有發生大規模變異的情況下介紹的，如果該新冠病毒發生變異，而且變異程度超出了記憶性免疫力的識別能力（所幸，目前並未有科學證據說明這種情況已經發生），那麼情況也會變得更加複雜。由於篇幅所限，不再一一闡述。
劉萬里：生命科學學院PI（教學科研系列研究員），清華大學-北京大學生命科學聯合中心PI。研究領域：分子免疫學、細胞生物學、分子疫苗學。應用高速高分辨率的活細胞單分子熒光成像技術，並結合傳統的免疫學、生物化學和生物物理研究手段，致力於B淋巴細胞功能研究。正在開展的工作包括：（1）B淋巴細胞活化的分子機制及調控機制的研究；（2）B淋巴細胞異常活化導致的自身免疫疾病及淋巴癌和白血病的研究；（3）抗體記憶的分子機制；（4）B淋巴細胞感受機械力的生物學；（5）病原微生物作用於B淋巴細胞活化途徑的免疫逃逸新機制；（6）構建基於上述知識的新型疫苗和新型藥物。
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