新輔助治療是指“手術前進行的系統性抗癌治療

其中，新輔助免疫療法發展前景良好，不斷取得新突破，成為腫瘤醫生關注的熱點。肺癌新輔助免疫治療打破了傳統新輔助化療或放療的單一格局，為廣大可手術患者的臨床治療提供了更多新機遇。

入組患者基線特徵： 共入組101例患者， 96例 (95%)進行了兩週期的Atezolizumab治療，其餘5例只經過一個週期的治療。另外，90例患者進行手術切除，其中的84例進行了MPR評估。

表1 患者基線特徵

方案：可切除NSCLC患者手術前接受2個週期的Atezolizumab治療。在新輔助Atezolizumab治療前後分別進行外周血採樣。在篩查和手術切除腫瘤時對縱隔/肺門淋巴結取樣。然後，利用IMMUNOME流式細胞術對外周血和淋巴結樣本進行分析，部分患者進行血漿細胞因子分析。

研究目的：探索免疫分型與治療效果、主要病理學反應（主要終點：MPR； 次要終點：DFS）和術前治療相關不良事件（preop-TRAE）之間的聯繫。

結果：

55例患者發生preop-TRAE（術前治療相關不良事件），並觀察32/55例患者的preop-TRAE發生等級情況（18例1級，13例2級，1例3級），絕大多數不良事件為1/2級，說明患者對新輔助Atezolizumab治療的耐受性較好。

此外，初步生物標誌物數據表明，在新輔助Atezolizumab治療的irAEs（免疫不良事件）患者中，一些粒細胞和樹突狀細胞亞群增多。

圖1 irAEs患者的外周血免疫表型

90例手術患者的12個月DFS為89％, 在39例III期患者中，12個月DFS為87％，顯示單藥Atezolizumab新輔助治療療效令人鼓舞。

表2 患者12個月的無病生存期（DFS）

新輔助Atezolizumab治療後的獲得MPR（顯著病理反應）的患者，在基線時，外周血中T細胞和NK細胞亞群較少，淋巴結中樹突狀細胞和B細胞亞群的頻率增加，但晚期活化的CD4+和CD8+ T細胞絕對計數降低。

給患者採用免疫聯合化療的新輔助治療方案

AEs：免疫治療後患者出現免疫性胰腺炎和免疫性肝炎、皮疹，故2週期給藥後，暫停免疫治療；

2019年07月12日，單獨XELOX方案繼續化療1程；

2019年08月26日，行胃癌根治術。

• 術後病理分期：ypT1N0M0

病例小結

1.晚期胃癌患者多線治療時，檢測狀態有助於指導具體用藥；

2.相比於MSI和TMB是更有效的免疫治療標誌物。聯合TMB-H或MSI-H聯合TMB-H可篩選出更有效得免疫治療人群；

3.思路迪3D-MSI算法可準確檢測MSI狀態，提供更全面的治療參考。

在2016 ESMO（歐洲腫瘤協會年會）首次報道了新輔助治療的安全性和可行性。

經過了四年的深入研究和更新，權威期刊《新英格蘭醫學雜誌》發表了這項最新結果。

病理學顯著緩解率45%，18個月無復發生存率73%

在日本，21位非小細胞肺癌患者接受了新輔助日本免疫治療，這些患者的治療前分期包括了I期、II期和IIIA期。他們的新輔助治療計劃為手術前接受兩週期的治療，治療劑量為3毫克/公斤體重，每兩週靜脈滴注，即計劃首劑納武單抗後4周進行手術。

醫生們對這21位患者進行了影像學評估，其中2例客觀緩解（10%），18例疾病穩定（86%），1例疾病進展（5%）。

而後，通過手術後的病理檢查發現，45%的患者出現了病理學顯著緩解（9例），就是說這9例患者的腫瘤切除後進行病理檢查發現腫瘤內腫瘤細胞消退了90%以上。

除了這9位患者，其餘患者的腫瘤也出現了不同程度的病理學緩解，有一半的患者癌細胞腫瘤細胞消退程度超過了65%，40%的患者出現病理降期（8例）。

有趣的是，這些患者中有兩位患者影像學評估腫瘤增大（未達疾病進展標準），但病理檢查發現病理學顯著緩解和完全緩解，腫瘤內有大量浸潤T細胞和巨噬細胞，這可能是腫瘤增大的原因。

上面的圖中，圖A柱狀圖顯示新輔助納武單抗治療後患者腫瘤內腫瘤細胞消退比例，可見大部分患者腫瘤內腫瘤細胞都有不同程度消退，其中9例消退90%及以上

在經過中位12個月隨訪後，20例手術患者中有16例患者仍然存活且無復發，18個月無復發生存率為73%。其餘4例患者，只有1例患者死於複發性肺癌。因此截止數據提交時，20例手術患者中只有1例患者死於複發性肺癌。

新輔助日本免疫治療的最佳模式是什麼？免疫單藥、聯合化療、聯合免疫抑制劑或其他方式？

這是個非常好的問題！到底哪種日本新輔助免疫治療模式最佳，我們目前經驗和數據是有限的。所有的免疫新輔助治療研究，幾乎都在進行中的研究。新輔助治療的療效評估除了客觀緩解率，還有一個重要指標是病理學主要緩解率（MPR）。

根據目前研究發現，聯合治療模式是最好的，免疫聯合化療作為新輔助治療，其病理緩解率最高，安全性可耐受；免疫聯合日本免疫治療，其毒副作用更多，需要慎重對待；免疫單藥治療的MPR比例不高，大約20%-45%，而聯合用藥的MPR在50%以上。

我個人認為前景是非常好的，主要因為早期肺癌已經存在免疫抑制的機制，若是免疫治療早期參與，其對病情的緩解應該對生存有幫助，但是，這僅僅是我基於之前多項研究的個人判斷。

另外，人體在不同情況下發生腫瘤時，依靠於人類自身強大的免疫防禦體系，T細胞以及相關免疫細胞進行活化等來控制腫瘤，在很長一段時間之內，免疫細胞能夠控制腫瘤細胞，隨後二者平衡被打破，腫瘤細胞開始氾濫增殖和長大。

在這樣的一個過程中，若是免疫治療及早介入，我個人認為會對病人的治療有一定益處，I-IIIa期患者都存在潛在獲益的可能。因此，我認為免疫治療的應用前景還是非常好的。

此外，根據目前的臨床試驗，我們發現新輔助日本免疫治療的患者依從性較好，MPR較高，能夠提高病灶的切除率、緩解率以及病人的生存等。這些都預示新輔助免疫治療的研究有很好的前景。

但是，我們仍需要等待最終臨床試驗的數據，因為新輔助日本免疫治療仍然有未知的問題，包括病人的生存、Biomarker的選擇和治療模式等，還有很多問題仍需我們進一步探索。唯一可確定的是安全性，新輔助日本免疫治療較晚期患者免疫治療的安全性更好一些，更容易掌控。

參考文獻：

1. Neoadjuvant atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim analysis and biomarker data from a multicenter study (LCMC3). Presented at 2019 ASCO Annual Meeting; Abstract 8503.

2. Neoadjuvant nivolumab (N) or nivolumab plus ipilimumab (NI) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Clinical and correlative results from the NEOSTAR study. Presented at 2019 ASCO Annual Meeting; Abstract 8504.

3.AME科研時間

今天對新輔助免疫治療的講解就到這裡，究竟使用多少次免疫治療作為新輔助治療以及最適當的藥物劑量，停藥多長時間進行手術合適等問題都是近期很多私信到我詢問病情的病友問到的，因為每個人病情狀況都不一樣，所以請先提供病歷資料好讓我瞭解病情，很多患者都說不知道怎麼私信到我，下方“

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