【摘要】腫瘤化療相關貧血（chemotherapy-related anemia，CRA）為腫瘤患者常見的不良反應，發生率與腫瘤類型、治療方案和化療週期等均有關，其發病機制尚未明確。CRA可能導致化療藥物劑量減少、化療時間延遲、需要輸注紅細胞等，從而增加患者的治療費用、降低化療效果和患者的生存質量、縮短生存時間。CRA的主要治療包括輸注紅細胞、促紅細胞生成治療和補充鐵劑等。基於近期文獻和臨床研究，中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會和腫瘤支持治療專業委員會制定了《中國腫瘤化療相關貧血診治專家共識（2019年版）》，旨在為中國腫瘤學醫師提供更為合理的診療方案，從而幫助患者改善CRA，提高生存質量。
腫瘤化療相關貧血（chemotherapy related anemia，CRA）主要是指腫瘤患者在疾病進展和治療過程中發生的貧血，特徵表現為外周血中單位容積內紅細胞數減少、血紅蛋白濃度降低或血細胞比容（hematocrit，HT）降至正常水平以下[1,2]。30%～90%的腫瘤患者合併貧血，其發生率和嚴重程度與患者的年齡、腫瘤類型、分期、病程、治療方案、藥物劑量和化療期間是否發生感染等因素有關[3]。CRA會導致患者出現多臟器缺血缺氧性改變和免疫力降低，加劇疾病進展，影響患者預後和生存質量[4]。出血、溶血、機體營養吸收障礙、遺傳性疾病、腎功能不全、內分泌紊亂、患者接受長期多種治療等均為CRA發生的主要原因。惡性腫瘤本身也能通過多種途徑導致或加重貧血[4-6]，如腫瘤直接侵犯骨髓產生細胞因子導致鐵吸收障礙，腫瘤侵犯血管或器官導致慢性失血等。多數情況CRA屬於低增生、正細胞性貧血，血清鐵和轉鐵蛋白飽和度降低，而血清鐵蛋白水平正常或升高。
化療藥物可通過阻斷紅系前體細胞的合成直接影響骨髓造血[7,8]。細胞毒性藥物的骨髓抑制效應可能會在重複治療週期的過程中蓄積，導致貧血的發生率和嚴重程度隨著化療週期延長而增高和加重。鉑類藥物的廣泛應用導致的腎毒性為CRA發生的另一項重要因素[8]。上述藥物能促進紅細胞凋亡，同時造成腎小管細胞損傷，導致內源性促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）減少而致貧血。化療新藥的開發及其之間的聯合應用使貧血問題在臨床上日漸凸顯。此外，新的治療模式，如免疫治療也可能存在貧血風險，但相關研究數據有限[2,9]。有研究報道了抗程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）抗體[納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）]或抗細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抗體伊匹單抗（Ipilimumab）用藥後發生自身免疫性溶血性貧血的案例[10-12]。因此，隨著上述新的治療方法在腫瘤治療中的廣泛應用，臨床醫師應熟悉免疫治療藥物的不良反應，包括溶血性貧血，及時發現並給予相應的處理。
1 CRA的診斷和分級
1.1 外周血血紅蛋白的範圍
正常成人外周血血紅蛋白的範圍標準：成年男性120～160 g/L，成年女性110～150 g/L[13]。
1.2 CRA分級
參照美國國家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）[14]和世界衛生組織（World Health Organization，WHO）貧血分級標準[15]，同時結合中國國情[16]，對CRA進行分級和貧血嚴重程度評估。CRA的分級見表1。
2012年中國CRA調查指出，CRA發生率為60.83%，其中輕度貧血為40.84%，中度貧血為15.67%，重度貧血為3.47%，極重度貧血為0.84%。不同腫瘤的貧血分佈：上消化道癌伴貧血發生率最高（66.99%），其次為乳腺癌（64.29%）和肺癌（60.38%）。
1.3 CRA的篩查
鑑於血紅蛋白水平在健康試驗對象之間差異較大，故難以確定通用的“正常”值。美國國家綜合癌症網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）專家組建議腫瘤患者血紅蛋白水平≤110 g/L時提示應進行貧血評估。對於血紅蛋白基線水平高的患者，其降幅≥20 g/L時也應予以關注並評估。CRA可能由多種原因導致，其中部分原因可能與腫瘤無直接關係。因此，評估的總目標是明確貧血的特點並在初始治療前確定任何潛在的可糾正的基礎性合併症。
1.4 CRA的初始評估
貧血的特徵性檢查包括全血細胞計數和確定是否存在其他細胞缺乏症的指標。外周血塗片形態學檢查的圖像分析對判斷紅細胞的大小、形狀和血紅蛋白含量較為重要。CRA的初始評估包括病史問診、體格檢查和實驗室檢查等。詳細的病史問診和體格檢查是必須的。病史包括症狀的發作和持續時間、合併症、家族史和是否使用過任何抗腫瘤藥物或放療暴露史。常見主訴有暈厥、頭痛、眩暈、胸痛、工作和日常活動乏力，明顯的皮膚、黏膜蒼白，以及女性患者月經異常，可能有黃疸的症狀表現。區分腫瘤相關性乏力和健康個體乏力的關鍵特徵為前者難以通過休息緩解。但是，上述臨床表現無法判斷貧血類型。臨床醫師還需要注意潛在病因的徵象，如黃疸、脾大、神經症狀、便血、瘀點和心臟雜音。
1.5 CRA的評價方法
有兩種常見方法來評價貧血：形態學法和動力學法。完整的評價應綜合應用上述兩種方法。
形態學法通過平均紅細胞體積（mean corpuscular volume，MCV）或平均紅細胞大小描述貧血的特徵。將貧血分類如下：①小細胞性（＜80 fl）：最常見原因為缺鐵，其他病因包括：珠蛋白生成障礙性貧血、慢性病性貧血和鐵粒幼細胞性貧血。②大細胞性（＞100 fl）：最常見原因為藥物和酒精。骨髓增生異常綜合徵（myelodysplastic syndrome，MDS）也可導致輕微的巨紅細胞症。巨幼細胞貧血中見到的巨紅細胞症最常見的原因為葉酸攝入不足或內因子缺乏導致的吸收不充分，造成維生素B12缺乏。巨紅細胞症伴有大出血或溶血後網織紅細胞計數的增高。③正常細胞性（80～100 fl）：可能原因包括出血、溶血、骨髓功能衰竭、慢性炎症性貧血或腎功能不全。關鍵的隨訪檢查有網織紅細胞（未成熟紅細胞）計數。
動力學法的關注點為貧血的潛在機制，對紅細胞的生成、破壞和丟失進行區分。最基礎的紅細胞指標為網織紅細胞指數（reticulocyte index，RI）。該指數通過校正網織紅細胞計數，修正由所測定的HT確定的貧血程度。網織紅細胞計數為反映紅細胞總數目中網織紅細胞的數目。RI則基於網織紅細胞計數計算得到，為骨髓紅細胞生成能力指標。RI正常範圍為1.0～2.0，其升高提示溶血性或失血性貧血，降低提示骨髓增生低下或紅細胞系成熟障礙。RI＝網織紅細胞計數（%）×（觀察到的HT/預期的HT），預期的HT＝45%。
1.6 CRA的隨訪風險評估
發生CRA的可能原因包括腫瘤相關性和/或骨髓抑制性化療（針對實體瘤或淋巴系統惡性腫瘤），貧血風險評估對於確定初始干預計劃是必須的。CRA的治療方案取決於諸多因素。對於因疾病需立即提升血紅蛋白的重度貧血患者，需輸注濃縮紅細胞（packed red blood cell，PRBC），而對於CRA的長期管理，應根據個體貧血風險評估考慮紅細胞生成刺激劑（erythropoiesis stimulating agent，ESA）和/或補充鐵劑治療。
CRA的治療方法主要包括輸血、促紅細胞生成和補充鐵劑等。當考慮貧血治療方案時應告知患者下述風險和目標（表2）。
輸注紅細胞或全血是臨床上治療CRA的主要方法，其優點是可以迅速升高血紅蛋白水平，可用於由嚴重貧血或急性出血引發貧血的腫瘤患者和合並心臟病、慢性肺病、腦血管病的無症狀性貧血患者。在不伴隨同時失血的情況下，每輸注1單位PRBC約可提升10 g/L血紅蛋白水平。但不應依據患者的血紅蛋白水平是否達到規定的閾值（60 g/L）而輸血。其應用情形可分為下述3類：①無症狀且無明顯合併症者，此時適合觀察和定期再評價。對於血流動力學穩定的慢性貧血，輸血目標是使血紅蛋白水平＞70 g/L；②高危患者：如血紅蛋白水平進行性下降且近期進行過強化化療或放療，或無症狀但有合併症（如心臟病、慢性肺病和腦血管病等），可考慮輸血，輸血目標是根據預防症狀和維持血紅蛋白水平；③有症狀患者，如持續性心動過速、呼吸急促、胸痛、勞力性呼吸困難、頭暈、暈厥、重度乏力妨礙工作和日常活動等，此時患者應接受輸血。經證實，對血流動力學不穩定或輸氧能力不足的急性失血，應及時輸血以糾正血流動力學異常並維持充足供氧。
除了影響組織需氧的其他因素，貧血的臨床表現還與貧血的發作、嚴重程度和持續時間有關。當貧血急性發作時，症狀更加明顯；機體為了代償血液攜氧能力的降低，可伴隨貧血的逐漸加重和時間延長而出現生理適應性調節。適應性調節包括心輸出量增高、冠狀動脈血流增加、血液黏滯度改變，以及氧消耗和排出的變化。合併心血管、肺或腦血管基礎性疾病可能損害患者對貧血的耐受能力。因此，對於是否需要立即治療貧血，應以患者個體特徵、貧血嚴重程度、合併症的嚴重程度以及醫師的臨床評估為依據。
輸血的整體目標為治療或預防血液攜氧能力的不足，改善機體組織的供氧情況。然而輸血會導致輸血相關性反應、輸血相關性循環過載、病毒傳播、細菌汙染、鐵過載和紅細胞同種異體免疫等一系列風險[17]。針對CRA的治療，在規範輸注全血或紅細胞的前提下，可使用ESA來減少輸血引發的相關問題。腫瘤患者紅細胞輸注的適應證見圖1。
紅細胞的生成受EPO的調控。EPO是一種在腎臟內生成的細胞因子，其在臨床上被廣泛應用，且已被證實能改善貧血症狀和降低腫瘤化療患者對輸注PRBC的需要。ESA為目前治療CRA的重要方法。
ESA治療的主要優點是符合正常生理、耐受性好、使用方便，可用於門診患者，且可明顯提高患者的生存質量。ESA使用方法和劑量參考見圖2。
2.3 補充鐵劑
腫瘤或化療引起的腎衰竭患者持續使用ESA會引起功能性缺鐵（鐵蛋白水平≤500 μg/L，並且轉鐵蛋白飽和度＜50%），儲備於網狀內皮系統中的鐵在受到ESA刺激後快速動員釋放，在紅細胞生成過程中被大量轉運到骨髓而導致血清鐵水平降低，無法支持進一步的造血，影響後續ESA的治療效果[18]。對於絕對性缺鐵患者（鐵蛋白水平≤30 μg/L且轉鐵蛋白飽和度＜20%），須行補鐵治療。目前，補充鐵劑的方法主要為口服和腸道外補充。鐵劑補充適應證見表3。
腸道外鐵劑優於口服鐵劑，其能夠完全被人體吸收、起效快，無胃腸道刺激症狀。口服鐵劑的不良反應主要為胃腸道刺激症狀和過敏。胃腸道刺激症狀與劑量相關，餐後服用可減少胃腸道不良反應。維生素C可增強口服鐵劑吸收，磷酸鹽可影響鐵劑吸收。對於口服鐵劑不耐受或補鐵治療反應較弱的患者，推薦使用腸道外鐵劑。腸道外鐵劑給藥劑量和途徑見表4。
如補鐵治療在4～6周後失敗，且已給予預期的總劑量，可考慮重複鐵代謝檢查。監測患者鐵過載的證據，包括心肌病、內分泌疾病和肝毒性的體徵和症狀。如存在鐵過載證據，不應給予靜脈補鐵。如血清鐵蛋白＞1000 ng/ml或轉鐵蛋白飽和度＞50%，則應暫停給予後續鐵劑量。低分子量右旋糖酐鐵需試驗給藥劑量，而葡萄糖酸亞鐵、蔗糖鐵無此要求。對低分子量右旋糖酐鐵或其他靜脈鐵劑過敏，或有多種藥物過敏史的患者，在應用葡萄糖酸亞鐵或蔗糖鐵時建議試驗劑量。活動性感染的患者不應接受靜脈補鐵治療。
2.4 對拒絕輸血的CRA患者的管理
有關拒絕輸血的CRA患者最佳管理方案的有效數據有限。在重度且危及生命的貧血情形下，純氧可增加血氧濃度[19]。為減少失血，儘量不行靜脈穿刺、不分多次檢查，並使用兒科採血管。在骨髓抑制性化療開始前應考慮：①因治療導致貧血的風險；②每日補充葉酸和維生素B12；③評估並糾正基線凝血異常；④對臨床高度疑似葉酸和維生素B12缺乏的患者，應排除營養不良，使用靜脈鐵劑糾正鐵缺乏。可參照美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）劑量/劑量調整規定考慮對部分患者使用ESA。ESA不推薦用於：①未接受化療的腫瘤患者；②接受非骨髓抑制性治療的患者；③接受治癒性骨髓抑制性化療的患者。
3.1 輸血的風險與鐵過載
3.1.1 輸血的風險
輸注PRBC的相關風險包括輸血相關性反應、輸血相關性循環過載、病毒傳播、細菌汙染、鐵過載、血栓事件以及紅細胞和血小板同種異體免疫。有研究表明，輸注PRBC會導致靜脈、動脈血栓栓塞和住院死亡風險增加[20]。但該研究屬回顧性研究，患者的死亡風險還可能與嚴重貧血狀態和腫瘤進展相關，故不能確立因果關係。因此，需要更多研究深入分析輸血與靜脈血栓栓塞事件和死亡事件之間的關係。紅細胞同種異體免疫反應為長期輸血患者面臨的重要問題。據報道，15%輸血依賴且患有骨髓增生異常綜合徵（myelodysplastic syndrome，MDS）或慢性髓系白血病的患者存在同種異體免疫反應[21]。血小板同種異體免疫反應可能會發生，抗人類白細胞抗原（anti-human leukocyte antigen，HLA）抗體可導致血小板輸注無效，繼而造成患者出血和住院天數增加，生存率下降[22]。
3.1.2 鐵過載
每輸注1個單位PRBC將有147～278 mg過量鐵無法排洩[23]。當鐵儲存飽和時，鐵依然為非轉鐵蛋白結合鐵[24]。輸注10～20次PRBC後，多餘的鐵就會沉積在肝臟、心臟、皮膚和內分泌器官內。經歷鐵過載的患者可能出現乏力、黑皮、關節痛、肝大、心肌病或內分泌障礙。輸血相關性鐵過載的現象可見於數年中需要頻繁輸血以治療貧血（如MDS）的患者[25]。但是，鐵過載較少發生於所接受的輸血治療僅侷限於化療相應時間段內（通常＜1年）的患者。發生鐵過載時應給予去鐵治療。鐵螯合劑包括去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司。PRBC輸注的獲益需要與心臟和肝臟鐵過載毒性累積風險相權衡，應基於個體情況評估其風險和獲益。建議臨床上基於患者症狀、腫瘤病程、治療情況、併發症和患者意願綜合做出決定。
3.2.1 影響長期生存
有研究顯示，接受ESA治療以糾正貧血且目標血紅蛋白水平＞120 g/L的患者生存率下降（HR：1.05；95%CI：1.00～1.11）。但由於影響因素較多，難以認定ESA對生存有負面作用[5]。除非有新的證據表明獲益，建議臨床醫師不要在腫瘤治療期以外給予患者ESA治療。治療期是指啟動貧血治療並持續至治療（化療）結束後約6周[18]。有報道認為對於血紅蛋白水平＜120 g/L的患者，ESA治療仍有生存期縮短和腫瘤進展的風險[2,10,11]，建議推遲ESA治療至血紅蛋白水平＜100 g/L時再使用，以降低血栓和生存率下降的風險[26]。亦有研究結果表明ESA對腫瘤患者的生存並無負面影響[27]。建議開展探索ESA對腫瘤患者生存影響的前瞻性臨床試驗，為臨床提供指導ESA應用的證據。基於上述問題，建議臨床上告知患者ESA治療與紅細胞輸注相比的風險與獲益情況。
3.2.2 血栓形成
靜脈血栓栓塞的病因非常複雜，其基線風險增高與腫瘤本身和化療均有關。ESA具有導致血栓形成的潛力，與血紅蛋白水平無關[12]。腫瘤患者中靜脈血栓栓塞的其他風險因素包括既往靜脈血栓栓塞病史、遺傳性或獲得性突變、高凝狀態、化療前血小板計數增高、近期手術、使用激素類藥物和類固醇、制動，以及諸如高血壓等合併症[28]。既往有血栓形成風險因素的患者在使用ESA時可能面臨更高的血栓形成風險。已有資料表明在腫瘤患者中血栓栓塞事件（包括靜脈血栓栓塞）的增多與ESA治療相關。薈萃分析結果證實ESA使用與血栓事件風險增加有顯著相關性[29-33]。對於伴有慢性腎病的腫瘤患者，ESA的使用與卒中風險顯著增高有關[34,35]。若考慮使用ESA，建議評估血栓形成的風險因素：血栓栓塞史、遺傳突變、高凝狀態、化療前血小板計數升高、高血壓、使用類固醇、近期手術史、多發性骨髓瘤的特定治療和使用激素類藥物等。臨床醫師應警惕接受ESA治療的腫瘤患者出現血栓栓塞風險並給予合理的治療選擇。
3.2.3 高血壓/癲癇
在開始ESA治療前，必須定期監測並控制患者血壓[27,35]。在接受ESA治療的慢性腎衰竭患者中有發生癲癇的報告[27]。儘管目前尚未明確接受ESA治療的CRA患者是否存在癲癇風險，但在使用ESA時，建議監測血紅蛋白水平並及時停藥，從而降低不良反應發生風險。
3.2.4 純紅細胞再生障礙性貧血
純紅細胞再生障礙性貧血（pure erythrocyte aplastic anemia，PRCA）是以低網織紅細胞計數和骨髓原始紅細胞丟失（抗EPO中和抗體的出現導致）為特徵的一種罕見的貧血綜合徵。研究顯示，1998—2004年PRCA發病率顯著增高，除美國之外，90%的病例使用阿法依泊汀製品[36-38]。2005年，FDA將中和抗體相關性貧血的定義修改為PRCA和重度貧血，從而調整了ESA的適用範圍。自2005年起，FDA安全性數據庫納入30個抗體相關性PRCA新病例，主要為皮下注射ESA的慢性腎衰竭患者[39]。任何突發ESA療效喪失、伴有重度貧血和網織紅細胞計數低的患者，均應接受PRCA的病因學評估，包括對EPO中和抗體的評估。如果疑似中和抗體相關性貧血，應暫停ESA的使用。
綜上所述，在治療CRA時應深刻認識並熟練掌握其用藥規範，以確保治療安全性和有效性。隨著新研究成果的陸續出現，專家委員會將定期更新本共識。
專家共識委員會
共識專家組組長：
姜文奇 中山大學腫瘤防治中心
執筆人：
史豔俠 中山大學腫瘤防治中心
邢鐠元 國家癌症中心 中國醫學科學院腫瘤醫院
張 俊 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
共識專家組成員（按姓氏拼音排序）：
任 軍 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院
石遠凱 國家癌症中心 中國醫學科學院腫瘤醫院
徐兵河 國家癌症中心 中國醫學科學院腫瘤醫院
徐瑞華 中山大學腫瘤防治中心
共識秘書組成員（按姓氏拼音排序）：
安 欣 中山大學腫瘤防治中心
畢錫文 中山大學腫瘤防治中心
陳曉勤 中山大學腫瘤防治中心
劉 靜 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
邱 紅 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院
王志強 中山大學腫瘤防治中心
薛 聰 中山大學腫瘤防治中心
楊 晟 國家癌症中心 中國醫學科學院腫瘤醫院
周塵飛 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
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