《Nature Review. Clinical Oncology》雜誌 2020年2月 20日刊載美國Cleveland Clinic的Suh JH , Kotecha R , Chao ST等撰寫的綜述《目前腦轉移瘤管理方法。Current approaches to the management of brain metastases.》 (doi: 10.1038/s41571-019-0320-3. ）。
腦轉移瘤是一種非常常見的癌症表現形式，由於其與不良的臨床結果有著一致的聯繫，因此歷來被認為是一種單一的疾病實體。幸運的是，我們對腦轉移瘤的生物學和分子基礎的理解有了很大的進步，產生了更精細的預後模型（more sophisticated prognostic models）和多種與患者相關和疾病特異性治療模式（disease-specific treatment paradigms）。此外，治療設備已從全腦放射治療和外科手術擴展到包括立體定向放射外科、靶向治療和免疫治療，這些治療通常是序貫使用（sequentially）或聯合使用。神經影像學的進展為在早期癌症診斷時準確篩查顱內病變、在治療期間精確定位、以及通過合併功能成像幫助鑑別治療效果和疾病進展提供了新的的契機。考慮到腦轉移瘤患者可採用的眾多治療選擇，強烈建議採用多學科方法來個體化治療每個患者，以努力提高治療比（the therapeutic ratio）。考慮到目前在腦轉移瘤患者可採用的最佳序貫治療方案（the optimal sequencing of the available）和擴大治療方案（expanding treatment options）方面仍然存有的爭議（the ongoing controversies），開展臨床試驗（enrolment in clinical trials）對增進我們對這一複雜和常見疾病的瞭解至關重要。在這篇綜述中，我們描述了診斷的關鍵特徵，風險分層和在治療和管理腦轉移瘤患者的現代範式（modern paradigms），並提供了對未來研究方向的推測。
要點
●許多與患者相關和與疾病相關的預後標準已經將分子譜納入分類模式，在診斷腦轉移瘤後對患者的預後評估時應予以考慮。
●腦轉移瘤的基因組分析已經獲得了關於潛在可操作的基因組改變的重要信息，這些改變可能在原發性腫瘤或顱外轉移瘤中檢測不到。
●不斷髮展的放射治療技術，如海馬保護性全腦放射治療(WBRT)，減輕了治療後神經認知功能下降的風險。
●立體定向放射外科(SRS)治療是目前治療侷限性或多發性腦轉移瘤的主要方法，當其與某些免疫治療藥物或靶向治療相結合可能產生協同效應。
●對於接受腦轉移瘤切除術的患者，術後的立體定向放射外科（SRS）治療是全腦放療（WBRT）的替代方案，可以降低神經認知功能下降的風險；然而，術前立體定向放射外科（SRS）治療可能更有利於降低放射性壞死和軟腦膜病變的風險。
●針對非小細胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者的靶向治療和免疫治療的發展，極大地改變了腦轉移瘤患者的治療。
全身系統性化療
由於缺乏對血腦屏障(BBB)的穿透性和存在外排泵(efflux pumps),傳統的細胞毒性藥物在腦轉移瘤管理方面的作用有限。血腫瘤屏障也對系統化療給藥的分佈構成了挑戰，儘管腦轉移瘤患者中這種結構經常受到損害。在對(人231-BR-Her2和小鼠4T1-BR5)兩種不同的腦轉移性乳腺癌臨床前模型的> 2000例腦轉移瘤的分析中，在>89%的病灶中檢測到血腫瘤屏障通透性的部分受損；然而，對於大多數有通透性的轉移瘤，藥物濃度僅在相對小的亞群(10%)中達到細胞毒性水平。傳統上，一旦所有的手術和放療選擇用盡，有難治性疾病的患者大多數會使用化療。幾項探索系統性藥物在腦轉移瘤患者中應用的試驗，包括常用的化療藥物如順鉑和培美曲塞、順鉑和長春瑞濱（vinorelbine）、紫杉醇和順鉑、培美曲塞和順鉑，以及替莫唑胺，都未能顯示出令人印象深刻的反應率。
對各種癌症，特別是非小細胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌和黑色素瘤的分子驅動因素的識別，導致了幾種新的治療方法的出現。具體來說,小分子和/或抗體能夠選擇性地抑制各種異常激活的信號通路，並給非小細胞肺癌患者(如EGFR突變或ALK 易位),乳腺癌(Her2陽性疾病患者)和黑色素瘤(BRAFV600E突變疾病患者)的生存亞組帶來顯著的生存改善。由於認識到腦轉移瘤仍然是在管理這些惡性腫瘤方面的重大的挑戰，相比前幾代的靶向治療,對發展能有更好的血腦屏障（BBB）穿透率的新的靶向藥物一直在投入相當大的努力。傳統上,腦轉移瘤患者形成這些惡性腫瘤比那些沒有轉移瘤的有更糟糕的結果。然而，關於新型藥物的研究的一個主要侷限性仍然在於，缺乏可用的關於特別是對腦轉移瘤患者的系統性藥物療效的III期隨機試驗數據。
非小細胞肺癌的腦轉移瘤
最常見的非小細胞肺癌中的激活突變是大約30%這種疾病的患者確定患有的KRAS的功能獲得性突變（gain-of-function mutations）。到目前為止，還沒有臨床批准可以採用的直接針對KRAS的突變形式的靶向治療。對NSCLC患者進行靶向治療取得的最令人鼓舞的成果已在EGFR突變和ALK重排疾病的患者中報道。
表皮生長因子受體（EGFR）突變
在15-35%的原發性NSCLC中檢測到的EGFR突變的激活，在亞裔患者中發現的比例高於其他族裔的患者。EGFR突變型NSCLC患者發生腦轉移瘤的可能性較高，但與EGFR野生型疾病腦轉移瘤患者相比，預後也更好。初步報告支持第一代EGFR抑制劑(吉非替尼gefitinib和厄洛替尼erlotinib)在小型研究系列的患者中的療效。在接受吉非替尼治療的41例重要的（measurabke）腦轉移瘤患者中，10%的患者出現部分反應，17%的患者出現穩定的疾病，在這個重度預處理（heavily pre-treated）的人群中，反應的中位持續時間為13.5個月(27例患者之前接受過化療，18例之前接受過WBRT治療)。其他幾項研究證實，與過去的對照組（historical controls）相比，反應率、無進展生存率（PFS）和總體生存(OS)持續時間有所改善。使用第一代EGFR抑制劑的高劑量脈衝療法與標準療法相比，其療效顯著提高。一些試驗也評估了放療與EGFR抑制劑的結合。在一項包括40例非小細胞肺癌腦轉移瘤患者的II期研究中，觀察到厄洛替尼（erlotinib ）+ WBRT的總有效率(ORR)為86%。本研究發現，EGFR突變型疾病患者的中位總體生存期（OS）為19.1個月，而EGFR野生型疾病患者的中位OS為9.3個月。然而，一項包括80例患者的II期隨機試驗未能顯示，與安慰劑加同步WBRT治療相比，在WBRT中添加厄洛替尼有任何益處。同樣，在非選擇性的169例患者中，將替莫唑胺或厄洛替尼添加到WBRT或SRS治療中並沒有觀察到臨床療效。
一些第二代和第三代抑制劑，如阿法替尼（afatinib）和奧希替尼（osimertinib），被設計用於另外針對EGFRT790M突變，這是對第一代EGFR抑制劑的最常見的耐藥機制。奧希替尼（Osimertinib）是第三代TKI（酪氨酸激酶抑制劑），由於其在NSCLC患者中對T790M突變的有效性而備受關注。Osimertinib對第一代EGFR TKIs治療後出現病情進展的患者有效，也已成為首選的一線治療方法。在III期試驗中，osimertinib對腦轉移瘤患者的療效得到證實，其中CNS進展在osimertinib組中僅佔6%，而在第一代EGFR TKIs組中佔15%；與其他EGFR TKIs相比，osimertinib也與更好的顱內無進展生存率（PFS）相關(HR 0.47, 95% CI 0.30-0.74；P = 0.007)。一項包括419例EGFRT790m突變的NSCLC患者的研究中有144例納入osimertinib組的腦轉移患者的中位PFS無進展生存期為8.5個月，而化療組的中位PFS無進展生存期為4.2個月(HR 0.32, 95% CI 0.21 -0.49)。由於這些結果，osimertinib現在是EGFR突變型NSCLC患者的一線治療，尤其是對於腦轉移瘤患者，與第一代TKIs相比，osimertinib也可以考慮作為腦轉移瘤的一級預防。隨著令人印象深刻的反應率和對osimertinib反應的持久性，一些臨床試驗目前正在評估osimertinib單藥治療的療效，以及可採取的補救性放療以治療無症狀的腦轉移瘤（NCT03769103, NCT03535363）。
ALK重排
在NSCLC患者中，約有4%的患者發現存在ALK（間變性淋巴瘤激酶）重排。在一項隨機試驗中，第一代ALK抑制劑克唑替尼（crizotinib）與化療相比，在顱內活性(12周和24周疾病控制率)方面有邊緣水平的改善。新的ALK抑制劑，如阿立替尼（alectinib）、色瑞替尼（ceritinib）、布加替尼（brigatinib）和勞拉替尼（lorlatinib），與克唑替尼（crizotinib）相比，具有較高的血腦屏障穿透水平和較高的顱內活性。例如，在一項包括140例ALK突變的NSCLC患者的II期試驗中，色瑞替尼（ceritinib）的活性水平已被報道為有希望的水平；所有入組的患者都曾接受過包括克唑替尼在內的至少兩種治療方案。在基線的100例腦轉移瘤患者中，研究人員報告的顱內ORR為45% (95% CI 23.1 68.5%)。阿立替尼單藥治療的初始臨床活性在一項I/II期研究中得到證實，該研究涉及耐克裡唑替尼的ALK -重排NSCLC177患者；在21例基線腦轉移患者中，11例有客觀反應，6例有完全反應。在III期試驗中，阿立替尼與克唑替尼在之前未接受ALK抑制劑的患者中進行了比較，證實了這一有希望的療效，PFS有顯著改善(不可估計相比10.2個月；HR 0.34, 99.7% CI 0.17-0.71；P < 0.0001);顱內PFS的HR為0.51 (95% CI 0.16-1.64)，再次支持阿立替尼組，從而突出了阿立替尼在這一患者群體中的益處。這些有益的影響在一項包含303例患者的隨機性試驗中得到進一步證實:阿立替尼組12%的患者有顱內疾病進展，而克唑替尼組45% (HR 0.16, 95% CI 0.1-0.28；P < 0.001)。一項隨機II期試驗顯示，在ALK重排的NSCLC腦轉移瘤患者中，布加替尼的應答率為78%，而克唑替尼的應答率為29%。因此，阿立替尼已成為包涵有ALK重排的腦轉移瘤患者的一線治療；而色瑞替尼和布加替尼都被認為是很好的替代選擇。
乳腺癌腦轉移瘤
Her2陽性乳腺癌發生在20% - 25%的患者中，與其他乳腺癌亞型相比，這種疾病的患者更容易發生腦轉移。因此，大多數靶向治療的發展主要集中在這些患者身上。拉帕替尼(Lapatinib)是一種靶向HER2的小分子抑制劑，單藥療效有限。拉帕替尼主要與卡培他濱（capecitabine）聯合使用，通常會導致高反應率。拉帕替尼聯合卡培他濱治療的早期放療患者的治癒率為20%，早期放療患者的治癒率為66%，這在II期全景（LANDSCAPE）研究中得到證實。除了提高反應率，這種方法的另一個優點是延遲使用放療，避免了放射誘發的毒副作用。然而，這種方法通常與短期的受益相關，反映在中位PFS無進展生存期約為5.5個月。同樣地，在一項包括186例HER2陽性乳腺癌腦轉移瘤患者的試驗中，一種不可逆的泛（pan）-HER激酶抑制劑來那替尼（neratinib）作為單一藥物表現出較差的療效；然而，來那替尼（neratinib）與卡培他濱（capecitabine）聯合使用的反應率更令人印象深刻。Tucatinib和Tesevatinib是針對HER2通路的其他藥物;在第一階段的研究中，HER2陽性的腦轉移瘤患者接受Tucatinib治療，這一研究顯示了良好的初期活性。
傳統上，單克隆抗體被認為在腦轉移瘤患者的治療中作用有限；然而，過去幾年公佈的數據似乎對這一觀點提出了挑戰。例如，在藥物分佈研究中，發現HER2陽性乳腺癌患者腦轉移瘤中存在89Zr(鋯）-曲妥珠單抗攝取。臨床前研究還表明，增加HER2靶向單克隆抗體的劑量，可伴隨增加小鼠模型在中樞神經系統（CNS）的療效。一項II期研究的結果顯示，HER2陽性的乳腺癌腦轉移瘤患者接受高劑量曲妥珠單抗(每週6 毫克/公斤)聯合標準劑量的帕妥珠單抗（pertuzumab），支持高劑量曲妥珠單抗可能具有的中樞神經系統活性，其ORR（整體反應率）為20%(3例患者)。曲妥珠單抗抗體-藥物偶聯物（the antibody–drug conjugate ado-trastuzumab emtansine）也證實在各種臨床前模型中小型隊列患者的活性和臨床有效性。
與其他亞型乳腺癌患者相比，激素受體陽性乳腺癌患者發生腦轉移瘤的可能性更低。此外,尤其是對從未接受過這些藥物治療的患者,單純內分泌治療可能是有效的,雖然大多數的激素受體陽性乳腺癌患者在發生腦轉移瘤時會有內分泌難治性（endocrine-refractory）疾病，且可能因此成為額外附加治療的候選人。CDK4/6抑制劑現在常規用於治療激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者。在三種市售可用的CDK4/6抑制劑中，Abemaciclib(阿貝西尼）似乎具有最高的中樞神經系統外顯率。目前正在進行一些II期試驗，探索CDK4/6抑制劑在雌激素受體陽性或孕酮受體陽性的乳腺癌腦轉移瘤患者中的作用(NCT02896335, NCT02308020)。
黑色素瘤的腦轉移瘤
在所有進展期黑色素瘤腦轉移瘤患者中，約半數發生BRAF突變，其中BRAFV600E是最常見的。在BRAF突變型黑色素瘤腦轉移患者中，使用BRAF抑制劑維羅非尼（vemurafenib）或達拉非尼（dabrafenib）作為單藥治療，分別可獲得20%和38%的應答率。與包含拉帕替尼（lapatinib）的聯合治療相似，單純放療疾病患者更可能對BRAF抑制劑產生應答。此外，達拉非尼（dabrafenib聯合MAPK抑制劑曲米替尼（trametinib）的顱內反應率較其他試驗中單藥治療的結果提高了約55%。然而，BRAF和MEK抑制劑的療效持續時間通常較短，中位PFS約為6 - 7個月。
免疫檢查點抑制劑(ICIs)已經改變轉移性腫瘤和黑色素瘤、肺癌、腎癌和膀胱癌等晚期癌症的治療前景。這些藥物也顯示在肺癌和黑色素瘤腦轉移瘤患者中的有前途的初步證據，對包涵這些形式的和其他瘤類型的腫腦轉移瘤患者進一步研究目前正在進行的(表3)。抗細胞毒T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)抗體伊匹單抗（ipilimumab）已被證明對正在接受類固醇治療的黑色素瘤腦轉移患者有10% 的疾病控制率，以及25%的對在包涵72例患者的II期研究中不接受類固醇治療的患者的疾病控制率為25%。這是第一項證明免疫檢查點抑制劑（ICIs）對腦轉移瘤患者有持久療效的研究，一小部分患者的反應通常可持續數年。另一項II期試驗2顯示，接受抗PD -1抗體派姆單抗（pembrolizumab）治療的患者，非小細胞肺癌腦轉移瘤患者的顱內應答率為33%，黑色素瘤腦轉移患者的顱內應答率為22%。在其他研究中，伊匹單抗（ipilimumab）聯合抗PD -1抗體納武單抗（nivolumab）治療黑色素瘤腦轉移患者的顱內反應率高達45%-60%;納武單抗nivolumab單藥的應答率約為20%。多中心II期GETUG-AFU 26 NIVOREN研究結果顯示，接受nivolumab治療的腎細胞癌腦轉移瘤患者的顱內反應率僅為12%，而直徑為1 cm的腎細胞癌腦轉移瘤患者或多發性病變患者無顱內客觀反應。這裡描述的大多數研究包括無症狀的腦轉移瘤患者，他們只接受低劑量的類固醇或沒有同時使用類固醇；因此，這些結果並沒有說清免疫檢查點抑制劑對有症狀的腦轉移瘤患者的益處，這些患者通常需要高劑量的類固醇。
表3腦轉移瘤患者免疫檢查點抑制的主要臨床試驗
鑑於越來越多使用SRS治療腦轉移瘤患者,除了在這種背景下ICI的新興作用,結合SRS治療與免疫檢查點抑制劑(ICI)治療,特別是，這兩種干預手段的實施順序，對於確定腦轉移瘤患者的最佳治療方法是非常重要的。考慮到SRS治療照射一個或多個病變後會增強全身抗腫瘤免疫的潛力，這種方法是特別有趣的，通常被稱為遠隔（abscopal）效應。目前支持這一效應的大多數證據來自對大型醫療機構經驗的回顧性報告。採用150例腦轉移瘤患者的資料，對ICI給藥時機的效應進行回顧性研究，這些患者接受了IC治療和SRS治療照射總計> 1000 處病變。同步接收ICI治療的SRS患者(定義為+5個生物半衰期)具有較高的最佳客觀病變特異性應答率、較高的總體ORRs（整體反應率），而與SRS治療後延遲接受ICI治療的患者相比，反應持久性更強；立即接受ICI治療(被定義為在接受ICI的一個半衰期內行SRS治療)和在SRS之前接受ICI治療的患者,觀察到有最佳的反應，其最佳的整體反應率（ORR）低於ICI naive（初次治療）的患者。這一經驗支持使用SRS + ICI的組合方法。其他研究人員也觀察到了類似的結果。Schoenfeld等報告16例接受過伊匹單抗（ipilimumab）聯合顱腦放療的黑色素瘤腦轉移患者的資料;這些研究人員注意到，在接受伊匹單抗（ipilimumab）治療前接受SRS治療的患者的總體生存率（OS）優於接受SRS之前接受ipilimumab治療的患者(26個月相比 6個月；P < 0.001)。類似地，Knisely等報道聯合應用SRS治療聯合伊匹單抗（ipilimumab）治療的黑素瘤腦轉移患者的總體生存期（OS）相比單純SRS治療的較長(21.3個月相比4.9個月)以及改善的2年總體生存率（OS）(47.2%相比19.7%)；HR 0.48, 95% CI 0.24 -0.93；P = 0.03)。此外，Schapira等在37例同步ICI治療(定義為一個月內行SRS治療)的SRS治療的患者中觀察到局部控制率(定義為病變大小穩定或縮小)和總體生存率（OS）的改善(1年OS分別為87.3%相比70.0%和0%；P = 0.008)。值得注意的是，儘管有這些一致的結論，所有這些報告都是回顧性的，因此需要以前瞻性的方式進行驗證，目前正在進行一些臨床試驗(NCT03807765, NCT02978404)。此外，還需要關於聯合模式治療療效的明確的前瞻性數據，為今後的患者管理提供一個基準。
放射性壞死風險的增加是免疫檢查點抑制劑（ICIs）和SRS聯合治療的一個明顯問題。此外，這種副反應的治療可能特別具有挑戰性，因為有症狀的放射性壞死往往需要使用類固醇，這可能損害免疫檢查點抑制劑（ICIs）的有效性。治療放射性壞死患者的其他選擇包括貝伐珠單抗（bevacizumab）和LITT（激光誘導間質治療）。很少有回顧性研究報道免疫檢查點抑制劑（ICI）聯合SRS治療後的毒副作用，儘管現有數據表明放射性壞死的風險增加，總體發生率為5.3%，而典型的為<5%。根據克利夫蘭診所的經驗，在SRS治療前後立即免疫檢查點抑制劑（ICI)）給藥的12個月的累積放射性壞死發生率為3.2%。
確定應答反應中的難題
2015年，RANO腦轉移瘤(RANO-BM)委員會報告旨在解決實體腫瘤反應評估標準(RECIST)固有侷限性的共識標準(RECIST) 1.1版——應用於實體腫瘤患者腦標準反應評估標準——當應用到腦轉移瘤方面時。本質上，該委員會將可測量的轉移瘤定義為直徑≧10毫米的對比增強病灶，反應標準(按照RECIST 1.1)基於靶區病灶最長直徑的總和(最多5個病灶)。對非靶區病灶的反應標準包括最長直徑< 10mm的轉移灶、邊界無法重複測量的病灶、硬腦膜轉移灶、骨性顱骨轉移灶、囊腫病灶和軟腦膜病變的反應標準也得到確定。對這些轉移瘤的反應評估不是基於測量的結果，而是基於對隨訪影像中存在的、不存在的和明確的疾病進展的定性評估。在反應不是主要的終點的試驗中允許納入不可測量的病變的患者。如果MRI的層厚≦1.5 mm，可測量疾病的限制可以降低到最長直徑為5 mm，儘管考慮到隨訪掃描的重現性和對微小變化的解釋，委員會建議反對這樣做。在現代的MRI篩查中，患者大多數的轉移瘤直徑<10毫米或甚至<5毫米，因此根據RANO-BM標準,有不可測量的疾病的患者並不少見。這些侷限性對臨床試驗方法和將此類患者納入涉及新療法的試驗提出了重大挑戰。
客觀反應標準是臨床試驗設計的必要的要求，並應以可靠、快速的測量方法為基礎，以使該方法不僅在放射影像科醫師中可重複使用，而且可直接轉化應用於臨床。特別是，認為有限數目的轉移瘤的最大直徑的總和會準確地反映整個腦部疾病負荷的反應是不理想的，這一做法證實常規結構MRI所固有的侷限性以及人類能力的侷限性。為了促進這一領域的研究，除了對層厚度的補償外，在基線和後續的MRI隨訪中MRI採集參數的標準化(包括優化針對腦轉移瘤成像的信噪比[signal-to-noise]和對比噪聲比[contrast-to-noise ratios])，顯然是必要的。此外，需要考慮對單個MR場強(field stength)和供應商的各種選定標準的適用性，包括質量保證的實施。一旦達到這些目標，基於病灶的新型檢測算法和基於體積的變化檢測作為治療反應的指標將成為現實，這將大大提高腦轉移瘤患者診斷和隨訪監測的有效性和準確性。
高級影像成像的潛力
除了結構或基本的基於彌散的細胞成像(如表觀擴散係數或腦內非相干運動)之外，下一步的反應測定步驟是針對高級功能定量MRI (qMRI)的發展。也需要反映腫瘤代謝和細胞性質的生物物理和微觀結構治療後變化的成像生物標誌物。考慮到在高級功能定量MRI (qMRI)上所觀察到的改變可能先於在常規結構MRI上所觀察到的形態學改變，以及與腦轉移瘤管理相關的對磁共振成像的影響，這種方法引起了相當大的興趣。例如，對治療失敗的早期判斷可以讓患者在出現與明顯的（frank）腫瘤生長相關的臨床表現之前，就開始接受適當的補救性治療。此外，這種能力將能夠快速而有意義地篩選過多的新的針對中樞神經系統的全身性系統療法，從而使有效性得以確認，而不是依賴於根據RANO-BM標準或RECIST 1.1武斷地延遲對反應的判定。
例如，Mehrabian等在MRI上觀察到SRS治療後與凋亡反應相關的細胞改變。在包括19例患者的前瞻性研究中,來源於在基線和SRS治療後1星期採集的動態對比增強磁共振圖像的細胞內細胞外水交換率常數(KIE),被發現與長期的腫瘤反應高度相關，且可預測SRS治療1個月的腫瘤縮小的程度。在凋亡細胞中觀察到的KIE增加被發現反映了細胞表面-體積比的增加。由於或是細胞轉變成一個不規則的形狀,從而降低整體直徑，或是在次要程度上,細胞膜完整性的損失引起細胞膜滲透率的增加。隨後在後續有部分響應的患者中觀察到的KIE增加，相比穩定或進行性疾病患者中觀察到的KIE下降，表明KIE作為SRS反應的生物標誌物的可能性，且突出了MRI上後治療後變化的可能性可作為進一步研究的領域。
化學交換飽和轉移(CEST)成像是另一種新型的qMRI技術，隨著支持性臨床數據的出現，該技術正慢慢走出研究領域，進入主流臨床實踐。CEST-MRI能夠使化合物的量化,而使用結構MRI或甚至常規MR波譜,如酰胺質子和快速交換羥基質子以及從脂質質子轉移到不穩定質子的分子內磁化(由於中繼的核Overhauser效應(rNOE))無法檢測。在2017年，Desmond等報道CEST度量預測腦轉移瘤患者SRS治療反應性的可能性。在有反應者和無反應者之間觀察到SRS治療後的CEST信號降低，腫瘤NOE峰的寬度和正常出現的白質峰的振幅的變化預示著後續腫瘤體積的結構性改變。這些生物標誌物可能有助於外科手術和/或與SRS相關決策制定的個性化，特別是考慮到在選擇對大(直徑>3 cm)的轉移瘤患者的最佳治療方法時經常遇到的困境。例如，如果使用SRS治療一個大的病變，並且治療後1周的CEST MRI數據預測疾病復原，那麼進一步的觀察將是選擇的決定；然而，如果根據SRS治療一週後的 CEST磁共振檢查結果預測腫瘤不會有反應或會增大，那麼手術的決定可能是合理的。
目前常規的MRI、MR波譜學和MR灌注成像都缺乏能使其取代作為鑑別放射性壞死和腫瘤進展的金標準的診斷檢測的侵襲性活檢取樣的必要的敏感性和特異性水平。2017年Mehrabian等報道CEST MRI在診斷放射性壞死中的作用。使用病理或研究系列成像確認，rNOE和酰胺磁化傳遞率(MTR)CEST指標能從11例壞死患者區別出5例患者有腫瘤進展,有高水平的準確性(P < 0.0001，使用 MTRrNOE和MTRAMIDE區分兩個隊列)。這種技術適用於如對腦幹轉移瘤患者活檢取樣不安全的情況(圖4)，以及當放射性壞死相對於臨床惡化的腫瘤進展是一個重要的兩難的困境時。考慮到MR灌注和MR波譜的結果的不確定性，利用CEST指標可以明確放射性壞死的診斷。本例患者(圖4)接受貝伐珠單抗治療，臨床神經功能障礙改善。最終，先進的MRI領域和隨後在放射組學平臺上的應用將使我們更好地瞭解腫瘤對治療的反應和腦內的副反應，以及能夠基於每個個體化的腦部病變開展的個性化醫療。
圖4 CEST-MRI在腦轉移瘤治療中的潛在作用。a,b |軸向MRI圖像，來自腦幹轉移性病灶的黑色素瘤患者，表現為頭痛和複視，在完成大分割立體定向放射外科治療後一週內解決(5次分割，27.5Gy)。a部分顯示T1加權釓劑後圖像，顯示對比增強的轉移瘤與放射外科治療計劃中疊加的等劑量線(黃色為27.5 Gy等劑量線，綠色為20 Gy等劑量線)。b部分為相應的軸向FLAIR圖像。c,d|9個月後，患者表現出複視復發，(c部分)複查MRI顯示軸向T1加權釓劑後圖像上的強化腫塊有富於標記的邊界，與相鄰的FLAIR圖像(d部分)顯示水腫的程度。e，g |在這種情況下活檢取樣是不安全的，灌注掃描提示有治療效果;因此，進行化學交換飽和轉移(CEST) MRI檢查。圖中顯示磁化轉移率(MTR)、中繼核Overhauser效應(rNOE) (e部分)、MTRAMIDE (f部分)和MTparameter (g部分)在軸向T1加權釓劑後圖像上的覆蓋(病變用橙色輪廓線勾畫)。MTRrNOE值為7.7%(標準差[SD] 2.6)， MTRAMIDE值為8.5% (SD 2.4)， MTparameter值為3.4% (SD 2.4)，與放射性壞死的範圍一致。本例患者對高劑量地塞米松耐藥，影像學提示放射性壞死;因此，患者開始使用貝伐珠單抗，這對後續的臨床隨訪和影像學反應(增強和水腫減輕)都有積極的影響。
結論
由於影像學、放射治療、靶向藥物、免疫治療和基因組學的發展，我們對腦轉移瘤的認識和治療在過去十年中有了很大的提高。全腦放療（WBRT）和SRS治療的技術進步改善了治療效果，縮短了治療時間，減輕了不良反應。此外，隨著靶向治療和免疫治療的最佳作用的確立，對WBRT和SRS的使用和時機將需要重新評估和完善，因為同步照射可能增加毒副作用的風險。因此，與SRS治療一起進入腦轉移瘤領域的新方法將繼續提供一個不斷髮展的治療方案。通過提高我們對腫瘤生物學對患者預後和毒副作用影響的認識，加上多學科醫療的結合，個體化治療的時代越來越接近現實。精準醫學的進步將使我們更好地描述腦轉移瘤的風險,評估患者的預後,並制定出策略,以減輕毒副作用以及使針對顱內（intracranial-directed）治療的潛在未來靶體的識別,因此強調未來需要對每一個病人進行分子分析。
分享到:
閱讀更多 醫學科普顧事 的文章
