真核生物細胞核中的染色質擁有較為複雜的三維結構（3D chromatin structure）。在不同的尺度上這些結構呈現出不同的特徵。目前學界公認的染色質結構包括但不限於以下幾種
【1,2】：
(1) 在兆鹼基（megabase）尺度上的染色質區室化（chromatin compartmentalization）。在這種結構的描述當中染色質被分為兩種一段一段相互間隔的部分即A/B區室（A or B compartments）。其中同種區室容易發生相互作用，而不同種的區室更傾向於相互排斥。因此在Hi-C圖譜上，染色質區室呈現出一種棋盤狀的結構（如下圖）【3】。
（2）在更小的尺度上（通常亞兆鹼基-兆鹼基）染色質會形成一種叫做染色質拓撲結構域（topologically associated domain，TAD）的結構【4】。這類的結構的特點是結構域內的染色質傾向於相互作用，而屬於兩個結構域之間的染色質更傾向於不相互作用。因此拓撲結構域在Hi-C圖譜上呈現為一個個三角形（如下圖） 。
（3）在拓撲結構域中可能會出現染色質環（loop）。染色質環是指兩片相隔較遠的染色質之間形成的環狀結構。此類結構非常重要，因為基因在不同組織中的特異性表達就可能會通過其啟動子與相隔較遠的一個至多個增強子之間形成的染色質環來進行調控。
當然以上三種結構是比較籠統的劃分，實際上的染色質結構可能要比上面三種更為複雜。三種結構之間的相互位置可能也不僅僅是簡單的倒金字塔式的囊括關係【1】。
經過十餘年的探索，人們對染色質的三維結構有了比較直觀與豐富的瞭解。然而，在第四維度（時間維度）上染色質的三維結構的動力學變化（chromatin structure dynamics）方面，人們依然瞭解的相對較少。其中的一個熱點就是在細胞週期（cell cycle）的過程當中，染色質的三維結構是怎麼變化的。
2013年，Job Dekker實驗室發表了一篇Science【5】。在這篇文章中他們第一次描述了細胞在有絲分裂前中期（prometaphase）時的染色質三維結構。他們發現在這個時期，染色質區室以及拓撲結構域均被打亂。2016年，Gerd Blobel實驗室發現了myc基因的啟動子和增強子之間形成的染色質環也在分裂前中期被完全打亂【6】 。而在2018年，Job Dekker實驗室又發表了一篇Science文章來描述從G2期到有絲分裂中期染色質結構變化的過程【7】。而染色質從分裂中前期到下一個G1期的三維結構變化還沒有被系統研究過。比如：（1）染色質的三維結構是怎樣從有絲分裂中前期變化到下一個細胞循環的G1期的（即，各個尺度上的染色質結構是如何重現的）？（2） 在以上過程當中可能參與的調控機制是什麼？
2019年11月27日來自於美國費城兒童醫院的張浩嶽（Haoyue Zhang）和Gerd Blobel以及他們的合作者Jennifer Phillips-Cremins, 在Nature上發表了題為Chromatin structure dynamics during themitosis-to-G1phase transition的論文，描述了從有絲分裂中前期到下一個細胞循環G1期這一階段染色質三維結構在各個尺度上的變化過程，以及有可能的調控機制。
為了完成以上觀察，作者們在一種快速分裂的小鼠成紅細胞系G1E-ER4（an erythroblast line）上進行試驗。作者們在從有絲分裂前中期到下一細胞循環G1的約4個小時的時間段中截取了5個時間點，分別代表有絲分裂前中期，有絲分裂後／末期，早，中，以及晚G1期。通過流式細胞分選，作者們在各個時間點得到了高度純淨的細胞，然後通過Hi-C描述這些時間點上的細胞染色質結構，從而描述整個過程之中的染色質結構變化。文章主要結論為以下幾點：
（1） 在有絲分裂過程中，染色質區室（Chromatin compartments）的重現非常迅速（在有絲分裂後/末期，即開始重現）。然而這個過程並非一蹴而就，整個過程非常動態化。從頭到尾，染色質分段的強度持續增強，並且隨著時間的推移，相隔極遠（>100Mb）的同種染色質片段開始相互作用。
（2）拓撲結構域的重現遵循一個“從下而上”的規律：即結構較小的亞拓撲結構域（subTAD）更早出現，在這基礎之上，結構更大的拓撲結構域開始出現。
（3）作為“環擠出”模型（loop extrusionmodel）的兩種極為重要的組成因子，染色質結構蛋白CTCF以及cohesin環複合體在整個有絲分裂的過程中展現出非常不同的特性。在有絲分裂中期以後，CTCF會極快地與染色質重新結合，從而為cohesin的歸位提供基礎。相反，cohesin環複合體加載到染色質上的速度顯得更為緩慢。而相應的結構性染色質環（structural loop）的形成速率與cohesin在染色質上的歸位速率呈現較好的相關性，從而在側面印證了“環擠出”模型。
（4）順式調控原件染色質環是兩個順式調控原件(啟動子或增強子)之間形成的環狀結構。不同於結構性染色質環，順式調控原件染色質環的形成可獨立於CTCF以及cohesin環複合體。令人驚異的是在有絲分裂後，順式調控染色質環的形成非常迅速，並且要快於結構性染色質環。另外，在特定的情況下，結構性染色質環有可能抑制（隔離）順式調控元件之間的相互作用，從而在進入G1期之後打破之前（有絲分裂後/末期）已經形成的順式調控原件染色質環。
（5）在有絲分裂中期之後，順式調控原件染色質環的形成速率與相應的基因的轉錄激活速率呈現正相關性。然而這一階段的兩者之間是否存在因果關係（causation）還有待進一步研究。
總之，本文通過對真核生物細胞有絲分裂過程中各個時段染色體結構的探索，描述了染色體結構在有絲分裂後的重置過程。
本文第一作者為費城兒童醫院博士後張浩嶽。通訊作者為費城兒童醫院與賓夕法尼亞大學的Frank E. Weise III Professor of Pediatrics, Gerd Blobel以及賓夕法尼亞大學工程學院的Jennifer Phillips-Cremins.
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1778-y
製版人：小嫻子
參考文獻
1. Rowley, M. J. & Corces, V.G. Organizational principles of 3D genome architecture. Nat. Rev. Genet.(2018). doi:10.1038/s41576-018-0060-8
2. Razin, S. V. & Ulianov, S.V. Gene functioning and storage within a folded genome. Cellular andMolecular Biology Letters 22, (2017).
3. Lieberman-Aiden, E. et al.Comprehensive mapping of long-range interactions reveals folding principles ofthe human genome. Science (80-. ). 326, 289–293 (2009).
4. Dixon, J. R. et al.Topological domains in mammalian genomes identified by analysis of chromatininteractions. Nature 485, 376–380 (2012).
5. Lajoie, B. R. et al.Organization of the Mitotic Chromosome. Science (80-. ). 948,1–10 (2013).
6. C.C.-S., H. et al. Ahyperactive transcriptional state marks genome reactivation at the mitosis-G1transition. Genes Dev. 30, 1423–1439 (2016).
7. Gibcus, J. H. et al. Apathway for mitotic chromosome formation. Science (80-. ). 359,(2018).
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