1、Nature：蛋白變體H2A.Z對DNA複製起始位點的調控
近日，來自中國科學院生物物理研究所的李國紅課題組與朱明昭課題組合作在《自然》發表了題為“H2A.Z facilitates licensing and activation of early replication origins.“的研究結果，揭示組蛋白變體H2A.Z對DNA複製起始位點的調控。
Fig. 1 | H2A.Z regulates the recruitment of ORC1 to chromatin in order to license origins with higher firing efficiency
研究人員發現，在HeLa細胞中，含有組蛋白變體H2A.Z的核小體富含在其賴氨酸20殘基（H4K20me2）上二甲基化的組蛋白H4和結合的起源識別複合物（ORC）。體外研究表明，含H2A.Z的核小體直接與組蛋白賴氨酸甲基轉移酶SUV420H1結合，促進了H4K20me2的沉積，而這又是ORC1結合所必需的。
全基因組研究表明，來自H4K20me2、ORC1和新生DNA鏈的信號與H2A.Z共定位，並且H2A.Z的敲低導致整個基因組中H4K20me2、ORC1和新生鏈信號的減少。與其他來源相比，H2A.Z調控的複製起點具有更高的激發效率和更早的複製時機。這些結果表明，組蛋白變體H2A.Z在表觀遺傳學上調控早期複製起點的許可和激活，並通過SUV420H1-H4K20me2-ORC1信號軸維持複製時機。
研究人員表示，DNA複製是一個嚴格調控的過程，可確保在細胞週期中精確複製基因組。在真核生物中，複製起點的許可和激活受DNA序列和染色質特徵的調節。但是，基於染色質的調節機制仍未完全表徵。
（評論： 組蛋白變體H2A.Z對DNA複製起始位點的調控）
Haizhen Long et al, H2A.Z facilitates licensing and activation of early replication origins. DOI: 10.1038/s41586-019-1877-9，Nature，最新IF：43.07
2、Nature：GPR174-CCL21模塊影響體液免疫應答的兩性差異
近日，來自清華大學祁海團隊在《自然》發表了題為“A GPR174–CCL21 module imparts sexual dimorphism to humoral immunity.“的論文，發現GPR174-CCL21模塊影響體液免疫應答的兩性差異。
Fig. 2| GPR174 regulates B-cell positioning and suppresses germinal-centre formation in male, but not female, mice
研究人員表明，在雄性和雌性小鼠中產生生髮中心的B細胞之間存在內在差異。研究人員發現，抗原激活的雄性B細胞不能像雌性B細胞那樣有效地將自己定位在次生淋巴器官的濾泡中心（這是生髮中心發育的地方）。此外，GPR174是一種X染色體編碼的G蛋白偶聯受體，可抑制雄性小鼠（而非雌性小鼠）生髮中心的形成。這種效應是B細胞所固有的，並且與GPR174增強的B細胞朝向濾泡的T細胞-B細胞邊界的位置相關，此外與雄性而非雌性B細胞從S1PR2驅動的濾泡中心定位中分散開來有關。
以GPR174依賴性方式誘導B細胞遷移的條件培養基的生化分離可確定CCL21為GPR174配體。響應CCL21，GPR174觸發鈣流並優先誘導雄性B細胞遷移。與雌性B細胞相比，雄性中GPR174還與更多的Gαi蛋白相關。摘除睪丸的小鼠的雄性B細胞表現出受損的GPR174介導的向CCL21的遷移，而睪丸激素治療可以挽救這一缺陷。睪丸激素處理過小鼠的雌性B細胞表現出類似雄性的GPR174–Gαi締合和GPR174介導的遷移。從雄性B細胞中刪除GPR174導致更有效地定位於濾泡中心，形成更多的生髮中心，並增加了對B細胞依賴性實驗性自身免疫性腦脊髓炎的敏感性。
通過鑑定GPR174作為CCL21的受體，並證明了其對B細胞定位和參與生髮中心的性別依賴性控制，研究人員揭示了一種機制，即通過該機制來微調B細胞生理，以賦予體液免疫性別二態性。
據悉，男性對免疫和感染的體液免疫反應以及對抗體介導的自身免疫的敏感性較低。但是，這種性別二態性的潛在機制尚未得到很好的理解。
文章來源：Ruozhu Zhao et al, A GPR174–CCL21 module imparts sexual dimorphism to humoral immunity. DOI: 10.1038/s41586-019-1873-0. DOI: 10.1038/s41586-019-1873-0,Nature，最新IF：43.07
3、Nature: GDF15介導二甲雙胍對體重和能量平衡的影響
近日，來自英國劍橋大學Stephen O’Rahilly、Anthony P. Coll等研究人員合作在發現《自然》上發表了題為“GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. “的研究論文，GDF15介導二甲雙胍對體重和能量平衡的影響。
在兩項獨立的隨機對照臨床試驗中，研究人員發現二甲雙胍可提高GDF15的循環水平（最近發現GDF15通過腦幹限制性受體來減少食物攝入並降低體重）。在野生型小鼠中，口服二甲雙胍可增加循環中的GDF15，而GDF15的表達主要在遠端腸和腎臟中增加。在野生型小鼠中，二甲雙胍阻止了對高脂飲食的體重增加，但在缺乏GDF15或其受體GFRAL的小鼠中卻沒有。
在肥胖、高脂飲食的小鼠中，二甲雙胍減輕體重的作用被GFRAL拮抗劑抗體所逆轉。二甲雙胍對依賴GDF15的能量攝入和能量消耗都有影響。在沒有GDF15作用的情況下，二甲雙胍保持了降低循環葡萄糖水平的能力。總之，二甲雙胍可提高GDF15的循環水平，這對於其對能量平衡和體重的有益作用是必需的，而GDF15作為其化學預防劑的主要貢獻者。
據介紹，二甲雙胍是世界上處方最廣泛的抗糖尿病藥物，也可有效預防高危人群中的2型糖尿病。60％以上的這種作用歸功於二甲雙胍持續降低體重的能力。二甲雙胍降低體重的分子機制尚不清楚。
Anthony P. Coll et al, GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. DOI: 10.1038/s41586-019-1911-y. Nature,最新IF：43.07
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